Virkninger af voriconazol på farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​oral buprenorphin: en to-faset cross-over undersøgelse i raske forsøgspersoner

Variation i lægemiddelrespons kan skyldes enten farmakokinetiske eller farmakodynamiske faktorer. Årsagerne til, at mennesker er forskellige i farmakokinetik eller farmakodynamik, er mange og omfatter fx genetiske faktorer, sygdomme, alder og samtidig administrerede lægemidler. Oxidationsreaktioner er dominerende i stofskiftet af lægemidler, og cytochrom P-450-enzymer (CYP) er blevet anerkendt som hovedbidragsydere (Guengerich 1992). Vi har tidligere vist, at lægemiddelinteraktioner medieret af inhibering af CYP-enzymer kan være af stor klinisk betydning (Olkkola et al. 1993; Olkkola et al. 1994; Varhe et al. 1994; Olkkola et al. 1999; Palkama et al. 1999 ; Jokinen et al. 2000).

Buprenorphin gennemgår omfattende first-pass metabolisme og har lav oral biotilgængelighed på 15 % (Cone et al. 1984). Biotilgængeligheden efter sublingual administration af buprenorphin er højere, 50-60 % (Nath et al. 1999). Efter høje sublinguale doser af buprenorphin (8-24 mg) nås maksimale plasmakoncentrationer på 1 time (McAleer et al. 2003, Ciraulo et al. 2006), og efter lave sublinguale doser (0,4 mg) nås de på cirka 3 timer (Billingham 1981). Cirka to tredjedele af en buprenorphindosis udskilles uændret, og resten metaboliseres i leveren og tarmvæggen. N-dealkylering af buprenorphin hovedsageligt via CYP3A, men også CYP2C8 giver norbuprenorphin, og glukuronidering giver buprenorphin-3-glucuronid (Cone et al. 984). Norbuprenorphin udskilles i urinen efter efterfølgende konjugering. 80-90 % af buprenorphin udskilles af galdesystemet og det enterohepatiske kredsløb (Brewster et al. 1984)

Selvom der er udført få interaktionsstudier af højdosis buprenorphin og antiretrovirale midler (McCance-Katz EF et al. 2007), er effekten af ​​CYP3A-hæmmere på farmakokinetikken af ​​lavdosis buprenorphin ukendt. Da brugen af ​​buprenorphin til smertebehandling er stigende efter introduktionen af ​​transdermale buprenorphinplastre på markedet, er det klinisk relevant at undersøge og kvantificere mulige interaktioner mellem buprenorphin og hæmmere af dets CYP3A-medierede metabolisme, såsom voriconazol.

Denne undersøgelse har til formål at undersøge de mulige interaktioner mellem oral buprenorphin og voriconazol.

Tolv mandlige eller kvindelige voksne ikke-rygere forsøgspersoner i alderen 18-40 år med kropsvægte inden for ±15 % af den ideelle vægt for højden vil blive rekrutteret til undersøgelsen. Forsøgspersonerne vil blive underkastet fysisk undersøgelse, bestemmelse af tidligere eller nuværende kroniske sygdomme og omfattende laboratorieundersøgelser for at sikre, at de er ved godt helbred. Forsøgspersonerne vil udfylde en modificeret finsk version af Misbrugsspørgsmålene (Michna et al. 2004) for at vurdere deres sårbarhed for opioidmisbrug. Laboratoriescreening vil omfatte CBC (herunder hæmoglobin, hæmatokrit, differentiel WBC, blodpladetal), SGOT, SGPT, alkalisk fosfatase, BUN og kreatinin, og for kvinder en graviditetstest. Urin vil blive screenet for glukose, proteiner og stoffer med afhængighedspotentiale. Blodtrykket i siddende stilling skal være inden for normale grænser. Basislinje-EKG skal være normalt.

Placebo og voriconazol bør altid indtages sammen med mad, undtagen den første dosis på dag 5.

På dag 5, udfordringsdosis på 0,2 eller 3,6. mg oral buprenorphin (Temgesic, Schering-Plough) vil blive indgivet kl. 11.00, dvs. 1 time efter den sidste dosis placebo eller voriconazol. Dosis er 3,6 mg efter placebo og 0,2 mg efter voriconazol. Om nødvendigt vil naloxon (Naloxone B. Braun, Braun) blive givet i tilstrækkelige doser til at modvirke de alvorlige bivirkninger af buprenorphin. Ved kvalme og opkastning anvendes intravenøs tropisetron, hvis det er nødvendigt.

De frivillige vil faste mindst 8 timer før administrationen af ​​buprenorphin, og de vil have et standardmåltid 4 timer og 8 timer efter. Indtagelse af alkohol, kaffe, te, cola, energidrikke og grapefrugtjuice er ikke tilladt i testdagene, og rygning er heller ikke tilladt.

Intervallet mellem undersøgelsens faser vil være fire uger.