Efectos del voriconazol sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de la buprenorfina oral: un estudio cruzado de dos fases en sujetos sanos

La variabilidad en la respuesta al fármaco puede deberse a factores farmacocinéticos o farmacodinámicos. Las razones por las que las personas difieren en farmacocinética o farmacodinámica son múltiples e incluyen, por ejemplo, factores genéticos, enfermedades, edad y fármacos administrados concomitantemente. Las reacciones de oxidación son dominantes en el metabolismo de los fármacos y se ha reconocido que las enzimas del citocromo P-450 (CYP) son las principales contribuyentes (Guengerich 1992). Anteriormente hemos demostrado que las interacciones farmacológicas mediadas por la inhibición de las enzimas CYP pueden tener una gran importancia clínica (Olkkola et al. 1993; Olkkola et al. 1994; Varhe et al. 1994; Olkkola et al. 1999; Palkama et al. 1999). ; Jokinen et al. 2000).

La buprenorfina sufre un extenso metabolismo de primer paso y tiene una baja biodisponibilidad oral del 15 % (Cone et al. 1984). La biodisponibilidad luego de la administración sublingual de buprenorfina es mayor, 50-60 % (Nath et al. 1999). Tras dosis sublinguales altas de buprenorfina (8-24 mg), las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 1 hora (McAleer et al. 2003, Ciraulo et al. 2006) y tras dosis sublinguales bajas (0,4 mg) se alcanzan en aproximadamente 3 h (Billingham 1981). Aproximadamente dos tercios de una dosis de buprenorfina se excreta sin cambios y el resto se metaboliza en el hígado y la pared intestinal. La N-desalquilación de la buprenorfina principalmente a través de CYP3A pero también de CYP2C8 produce norbuprenorfina, y la glucuronidación produce buprenorfina-3-glucurónido (Cone et al. 984). La norbuprenorfina se excreta en la orina después de la conjugación posterior. El 80-90 % de la buprenorfina se excreta por el sistema biliar y la circulación enterohepática (Brewster et al. 1984)

Aunque se han realizado pocos estudios de interacción de dosis altas de buprenorfina y antirretrovirales (McCance-Katz EF et al. 2007), se desconoce el efecto de los inhibidores de CYP3A sobre la farmacocinética de dosis bajas de buprenorfina. Debido a que el uso de buprenorfina en el tratamiento del dolor está aumentando después de la introducción de los parches transdérmicos de buprenorfina en el mercado, es clínicamente relevante estudiar y cuantificar las posibles interacciones de la buprenorfina con los inhibidores de su metabolismo mediado por CYP3A, como el voriconazol.

Este estudio tiene como objetivo examinar las posibles interacciones de la buprenorfina oral con el voriconazol.

Se reclutarán para el estudio doce sujetos adultos no fumadores, hombres o mujeres, de 18 a 40 años de edad con pesos corporales dentro de ±15 % del peso ideal para la altura. Los sujetos serán sometidos a examen físico, determinación de enfermedades crónicas previas o presentes, y pruebas de laboratorio integrales para asegurarse de que gozan de buena salud. Los sujetos completarán una versión finlandesa modificada de las Preguntas sobre abuso (Michna et al. 2004) para evaluar su vulnerabilidad al abuso de opioides. Las pruebas de laboratorio incluirán CBC (incluyendo hemoglobina, hematocrito, WBC diferencial, recuento de plaquetas), SGOT, SGPT, fosfatasa alcalina, BUN y creatinina, y para las mujeres una prueba de embarazo. Se examinará la orina para detectar glucosa, proteínas y fármacos con potencial adictivo. La presión arterial en posición sentada debe estar dentro de los límites normales. El ECG de línea base debe ser normal.

El placebo y el voriconazol siempre deben ingerirse con alimentos, excepto la primera dosis del día 5.

En el día 5, la dosis de desafío de 0,2 o 3,6. Se administrarán mg de buprenorfina oral (Temgesic, Schering-Plough) a las 11.00 horas, es decir, 1 h después de la última dosis de placebo o voriconazol. La dosis es de 3,6 mg después del placebo y de 0,2 mg después del voriconazol. Si es necesario, se administrará naloxona (Naloxone B. Braun, Braun) en dosis suficientes para contrarrestar los efectos adversos graves de la buprenorfina. Para las náuseas y los vómitos, se utilizará tropisetrón intravenoso, si es necesario.

Los voluntarios ayunarán al menos 8 h antes de la administración de buprenorfina y realizarán una comida estándar 4 h y 8 h después. No se permite la ingestión de alcohol, café, té, refrescos de cola, bebidas energéticas y jugo de toronja durante los días de prueba, ni se permite fumar.

El intervalo entre las fases del estudio será de cuatro semanas.