Účinky vorikonazolu na farmakokinetiku a farmakodynamiku perorálního buprenorfinu: Dvoufázová zkřížená studie u zdravých subjektů

Variabilita v odpovědi na lék může být způsobena buď farmakokinetickými nebo farmakodynamickými faktory. Důvody, proč se lidé liší ve farmakokinetice nebo farmakodynamice, jsou četné a zahrnují např. genetické faktory, nemoci, věk a současně podávané léky. Oxidační reakce jsou dominantní v metabolismu léčiv a enzymy cytochromu P-450 (CYP) byly uznávány jako hlavní přispěvatelé (Guengerich 1992). Již dříve jsme ukázali, že lékové interakce zprostředkované inhibicí enzymů CYP mohou mít velký klinický význam (Olkkola et al. 1993; Olkkola et al. 1994; Varhe et al. 1994; Olkkola et al. 1999; Palkama et al. 1999 Jokinen a kol., 2000).

Buprenorfin podléhá rozsáhlému metabolismu při prvním průchodu játry a má nízkou biologickou dostupnost po perorálním podání 15 % (Cone et al. 1984). Biologická dostupnost po sublingválním podání buprenorfinu je vyšší, 50-60 % (Nath et al. 1999). Po vysokých sublingválních dávkách buprenorfinu (8-24 mg) je maximálních plazmatických koncentrací dosaženo za 1 hodinu (McAleer et al. 2003, Ciraulo et al. 2006) a po nízkých sublingválních dávkách (0,4 mg) je jich dosaženo přibližně za 3 hodiny (Billingham 1981). Přibližně dvě třetiny dávky buprenorfinu se vyloučí v nezměněné podobě a zbytek se metabolizuje v játrech a střevní stěně. N-dealkylace buprenorfinu hlavně prostřednictvím CYP3A, ale také CYP2C8 poskytuje norbuprenorfin a glukuronidace poskytuje buprenorfin-3-glukuronid (Cone et al. 984). Norbuprenorfin se po následné konjugaci vylučuje močí. 80-90 % buprenorfinu je vylučováno žlučovým systémem a enterohepatální cirkulací (Brewster et al. 1984)

Ačkoli bylo provedeno několik interakčních studií vysoké dávky buprenorfinu a antiretrovirových látek (McCance-Katz EF et al. 2007), účinek inhibitorů CYP3A na farmakokinetiku buprenorfinu v nízkých dávkách není znám. Protože používání buprenorfinu při léčbě bolesti po uvedení transdermálních náplastí buprenorfinu na trh narůstá, je klinicky důležité studovat a kvantifikovat možné interakce buprenorfinu s inhibitory jeho metabolismu zprostředkovaného CYP3A, jako je vorikonazol.

Tato studie je zaměřena na zkoumání možných interakcí perorálního buprenorfinu s vorikonazolem.

Do studie bude přijato 12 dospělých nekuřáků mužů nebo žen ve věku 18-40 let s tělesnou hmotností v rozmezí ±15 % ideální hmotnosti vzhledem k výšce. Subjekty budou podrobeny fyzikálnímu vyšetření, stanovení dřívějších nebo přítomných chronických onemocnění a komplexnímu laboratornímu testování, aby se zjistilo, že jsou v dobrém zdravotním stavu. Subjekty vyplní upravenou finskou verzi otázek týkajících se zneužívání (Michna et al. 2004), aby posoudili svou zranitelnost vůči zneužívání opiátů. Laboratorní screening bude zahrnovat CBC (včetně hemoglobinu, hematokritu, diferenciálního WBC, počtu krevních destiček), SGOT, SGPT, alkalické fosfatázy, BUN a kreatininu a pro ženy těhotenský test. Moč bude vyšetřena na přítomnost glukózy, bílkovin a drog s potenciálem závislosti. Krevní tlak v sedě musí být v normálních mezích. Základní linie EKG musí být normální.

Placebo a vorikonazol by měly být vždy užívány s jídlem, s výjimkou první dávky v den 5.

V den 5 byla provokační dávka 0,2 nebo 3,6. mg perorálního buprenorfinu (Temgesic, Schering-Plough) bude podán v 11:00, tj. 1 hodinu po poslední dávce placeba nebo vorikonazolu. Dávka je 3,6 mg po placebu a 0,2 mg po vorikonazolu. V případě potřeby bude podán naloxon (Naloxone B. Braun, Braun) v dostatečných dávkách k potlačení závažných nežádoucích účinků buprenorfinu. V případě nevolnosti a zvracení se v případě potřeby použije intravenózní tropisetron.

Dobrovolníci budou hladovět alespoň 8 hodin před podáním buprenorfinu a standardní jídlo budou mít 4 hodiny a 8 hodin poté. Během testovacích dnů není povoleno požívání alkoholu, kávy, čaje, koly, energetických nápojů a grapefruitového džusu a není povoleno ani kouření.

Interval mezi fázemi studie bude čtyři týdny.