Effekter av vorikonazol på farmakokinetiken och farmakodynamiken för oralt buprenorfin: en tvåfas cross-over-studie i friska försökspersoner

Variation i läkemedelssvar kan bero på antingen farmakokinetiska eller farmakodynamiska faktorer. Orsakerna till att människor skiljer sig åt i farmakokinetik eller farmakodynamik är många och inkluderar t.ex. genetiska faktorer, sjukdomar, ålder och samtidigt administrerade läkemedel. Oxidationsreaktioner är dominerande i metabolismen av läkemedel och cytokrom P-450-enzymer (CYP) har erkänts som främsta bidragsgivare (Guengerich 1992). Vi har tidigare visat att läkemedelsinteraktioner förmedlade av hämning av CYP-enzymer kan vara av stor klinisk betydelse (Olkkola et al. 1993; Olkkola et al. 1994; Varhe et al. 1994; Olkkola et al. 1999; Palkama et al. 1999 Jokinen et al. 2000).

Buprenorfin genomgår omfattande first-pass metabolism och har låg oral biotillgänglighet på 15 % (Cone et al. 1984). Biotillgängligheten efter sublingual administrering av buprenorfin är högre, 50-60 % (Nath et al. 1999). Efter höga sublinguala doser av buprenorfin (8-24 mg) nås maximala plasmakoncentrationer inom 1 timme (McAleer et al. 2003, Ciraulo et al. 2006) och efter låga sublinguala doser (0,4 mg) nås de på cirka 3 timmar (Billingham 1981). Cirka två tredjedelar av en buprenorfindos utsöndras oförändrad och resten metaboliseras i levern och tarmväggen. N-dealkylering av buprenorfin huvudsakligen via CYP3A men även CYP2C8 ger norbuprenorfin, och glukuronidering ger buprenorfin-3-glukuronid (Cone et al. 984). Norbuprenorfin utsöndras i urinen efter efterföljande konjugering. 80-90 % av buprenorfin utsöndras via gallsystemet och den enterohepatiska cirkulationen (Brewster et al. 1984)

Även om få interaktionsstudier av högdos buprenorfin och antiretrovirala medel har utförts (McCance-Katz EF et al. 2007), är effekten av CYP3A-hämmare på farmakokinetiken för lågdos buprenorfin okänd. Eftersom användningen av buprenorfin i smärtbehandling ökar efter introduktionen av transdermala buprenorfinplåster på marknaden, är det kliniskt relevant att studera och kvantifiera möjliga interaktioner mellan buprenorfin och hämmare av dess CYP3A-medierade metabolism såsom vorikonazol.

Denna studie syftar till att undersöka möjliga interaktioner mellan oral buprenorfin och vorikonazol.

Tolv manliga eller kvinnliga vuxna icke-rökare försökspersoner i åldern 18-40 år med kroppsvikter inom ±15 % av den idealiska vikten för längd kommer att rekryteras till studien. Försökspersonerna kommer att underkastas fysisk undersökning, fastställande av tidigare eller nuvarande kroniska sjukdomar och omfattande laboratorietester för att säkerställa att de är vid god hälsa. Försökspersonerna kommer att fylla i en modifierad finsk version av Missbruksfrågorna (Michna et al. 2004) för att bedöma deras sårbarhet för opioidmissbruk. Laboratoriescreening kommer att omfatta CBC (inklusive hemoglobin, hematokrit, differentiellt WBC, trombocytantal), SGOT, SGPT, alkaliskt fosfatas, BUN och kreatinin, och för kvinnor ett graviditetstest. Urin kommer att screenas för glukos, proteiner och droger med beroendepotential. Blodtrycket i sittande ställning måste vara inom normala gränser. Baslinje-EKG måste vara normalt.

Placebo och vorikonazol ska alltid intas tillsammans med mat, förutom den första dosen dag 5.

På dag 5, provokationsdosen på 0,2 eller 3,6. mg oralt buprenorfin (Temgesic, Schering-Plough) kommer att administreras kl. 11.00, dvs. 1 timme efter den sista dosen av placebo eller vorikonazol. Dosen är 3,6 mg efter placebo och 0,2 mg efter vorikonazol. Vid behov kommer naloxon (Naloxone B. Braun, Braun) att ges i tillräckliga doser för att motverka de allvarliga biverkningarna av buprenorfin. Vid illamående och kräkningar kommer intravenös tropisetron att användas vid behov.

De frivilliga kommer att fasta minst 8 timmar före administreringen av buprenorfin och de kommer att ha en standardmåltid 4 timmar och 8 timmar efteråt. Intag av alkohol, kaffe, te, cola, energidrycker och grapefruktjuice är inte tillåtet under testdagarna och rökning är inte heller tillåten.

Intervallet mellan studiefaserna kommer att vara fyra veckor.