Efeitos do voriconazol na farmacocinética e farmacodinâmica da buprenorfina oral: um estudo cruzado de duas fases em indivíduos saudáveis

A variabilidade na resposta ao fármaco pode ser devida a fatores farmacocinéticos ou farmacodinâmicos. As razões pelas quais as pessoas diferem em farmacocinética ou farmacodinâmica são múltiplas e incluem, por exemplo, fatores genéticos, doenças, idade e medicamentos administrados concomitantemente. As reações de oxidação são dominantes no metabolismo das drogas e as enzimas do citocromo P-450 (CYP) foram reconhecidas como principais contribuintes (Guengerich 1992). Mostramos anteriormente que as interações medicamentosas mediadas pela inibição das enzimas CYP podem ser de grande importância clínica (Olkkola et al. 1993; Olkkola et al. 1994; Varhe et al. 1994; Olkkola et al. 1999; Palkama et al. 1999 ; Jokinen et al. 2000).

A buprenorfina sofre extenso metabolismo de primeira passagem e tem baixa biodisponibilidade oral de 15% (Cone et al. 1984). A biodisponibilidade após administração sublingual de buprenorfina é maior, 50-60% (Nath et al. 1999). Após altas doses sublinguais de buprenorfina (8-24 mg), as concentrações plasmáticas máximas são alcançadas em 1 hora (McAleer et al. 2003, Ciraulo et al. 2006) e após baixas doses sublinguais (0,4 mg) são alcançadas em aproximadamente 3 h (Billingham 1981). Aproximadamente dois terços de uma dose de buprenorfina são excretados inalterados e o restante é metabolizado no fígado e na parede intestinal. A N-desalquilação da buprenorfina principalmente via CYP3A, mas também CYP2C8 produz norbuprenorfina, e a glucuronidação produz buprenorfina-3-glucuronídeo (Cone et al. 984). A norbuprenorfina é excretada na urina após a conjugação subsequente. 80-90% da buprenorfina é excretada pelo sistema biliar e pela circulação êntero-hepática (Brewster et al. 1984)

Embora poucos estudos de interação de altas doses de buprenorfina e antirretrovirais tenham sido conduzidos (McCance-Katz EF et al. 2007), o efeito dos inibidores do CYP3A na farmacocinética de baixas doses de buprenorfina é desconhecido. Como o uso de buprenorfina no controle da dor está aumentando após a introdução dos adesivos transdérmicos de buprenorfina no mercado, é clinicamente relevante estudar e quantificar possíveis interações da buprenorfina com inibidores de seu metabolismo mediado pelo CYP3A, como o voriconazol.

Este estudo tem como objetivo examinar as possíveis interações da buprenorfina oral com voriconazol.

Doze indivíduos adultos não fumantes, do sexo masculino ou feminino, com idades entre 18 e 40 anos, com peso corporal dentro de ± 15% do peso ideal para a altura, serão recrutados para o estudo. Os sujeitos serão submetidos a exame físico, determinação de doenças crônicas anteriores ou atuais e testes laboratoriais completos para verificar se estão de boa saúde. Os sujeitos preencherão uma versão finlandesa modificada das Questões de Abuso (Michna et al. 2004) para avaliar sua vulnerabilidade ao abuso de opioides. A triagem laboratorial incluirá hemograma completo (incluindo hemoglobina, hematócrito, leucócitos diferenciais, contagem de plaquetas), SGOT, SGPT, fosfatase alcalina, BUN e creatinina e, para mulheres, um teste de gravidez. A urina será rastreada para glicose, proteínas e drogas com potencial de dependência. A pressão arterial na posição sentada deve estar dentro dos limites normais. O ECG da linha de base deve ser normal.

Placebo e voriconazol devem ser sempre ingeridos com alimentos, exceto a primeira dose no dia 5.

No dia 5, a dose de desafio de 0,2 ou 3,6. mg de buprenorfina oral (Temgesic, Schering-Plough) será administrado às 11h00, ou seja, 1 h após a última dose de placebo ou voriconazol. A dose é de 3,6 mg após placebo e 0,2 mg após voriconazol. Se necessário, a naloxona (Naloxona B. Braun, Braun) será administrada em doses suficientes para neutralizar os efeitos adversos graves da buprenorfina. Para náuseas e vômitos, tropisetron intravenoso será usado, se necessário.

Os voluntários farão jejum de pelo menos 8 h antes da administração de buprenorfina e farão uma refeição padrão 4 h e 8 h após. A ingestão de álcool, café, chá, cola, bebidas energéticas e sumo de toranja não é permitida durante os dias de teste, nem é permitido fumar.

O intervalo entre as fases do estudo será de quatro semanas.