Влияние вориконазола на фармакокинетику и фармакодинамику перорального бупренорфина: двухэтапное перекрестное исследование на здоровых добровольцах

Вариабельность ответа на лекарство может быть обусловлена ​​либо фармакокинеическими, либо фармакодинамическими факторами. Причины, по которым люди различаются по фармакокинетике или фармакодинамике, многочисленны и включают, например, генетические факторы, заболевания, возраст и одновременно принимаемые лекарства. Реакции окисления доминируют в метаболизме лекарств, и ферменты цитохрома Р-450 (CYP) признаны главными участниками (Guengerich, 1992). Ранее мы показали, что лекарственные взаимодействия, опосредованные ингибированием ферментов CYP, могут иметь большое клиническое значение (Olkkola et al., 1993; Olkkola et al., 1994; Varhe et al., 1994; Olkkola et al., 1999; Palkama et al., 1999). ; Йокинен и др., 2000).

Бупренорфин подвергается экстенсивному метаболизму при первом прохождении и имеет низкую биодоступность при пероральном приеме, составляющую 15 % (Cone et al., 1984). Биодоступность после сублингвального приема бупренорфина выше и составляет 50–60 % (Nath et al., 1999). После приема больших сублингвальных доз бупренорфина (8-24 мг) пиковые концентрации в плазме достигаются через 1 час (McAleer et al., 2003, Ciraulo et al., 2006), а после низких доз (0,4 мг) они достигаются примерно через 3 часа. (Биллингем, 1981). Примерно две трети дозы бупренорфина выводится в неизмененном виде, а остальная часть метаболизируется в печени и стенках кишечника. N-деалкилирование бупренорфина в основном через CYP3A, но также и CYP2C8 дает норбупренорфин, а глюкуронирование дает бупренорфин-3-глюкуронид (Cone et al. 984). Норбупренорфин выводится с мочой после последующей конъюгации. 80-90 % бупренорфина выводится билиарной системой и кишечно-печеночной циркуляцией (Brewster et al., 1984).

Хотя было проведено несколько исследований взаимодействия высоких доз бупренорфина и антиретровирусных препаратов (McCance-Katz EF et al. 2007), влияние ингибиторов CYP3A на фармакокинетику низких доз бупренорфина неизвестно. Поскольку использование бупренорфина для снятия боли увеличивается после появления на рынке трансдермальных пластырей с бупренорфином, клинически важно изучить и количественно оценить возможные взаимодействия бупренорфина с ингибиторами его CYP3A-опосредованного метаболизма, такими как вориконазол.

Это исследование направлено на изучение возможных взаимодействий перорального бупренорфина с вориконазолом.

Для исследования будут набраны двенадцать взрослых некурящих мужчин или женщин в возрасте от 18 до 40 лет с массой тела в пределах ±15% от идеальной массы тела для данного роста. Субъекты будут подвергнуты физическому осмотру, определению предыдущих или настоящих хронических заболеваний и комплексному лабораторному тестированию, чтобы убедиться, что они в добром здравии. Субъекты будут заполнять модифицированную финскую версию вопросов о злоупотреблении (Michna et al. 2004), чтобы оценить свою уязвимость к злоупотреблению опиоидами. Лабораторный скрининг будет включать общий анализ крови (включая гемоглобин, гематокрит, дифференциальный лейкоциты, количество тромбоцитов), SGOT, SGPT, щелочную фосфатазу, BUN и креатинин, а для женщин - тест на беременность. Моча будет проверена на наличие глюкозы, белков и наркотиков, вызывающих привыкание. Артериальное давление в положении сидя должно быть в пределах нормы. Базовая линия ЭКГ должна быть нормальной.

Плацебо и вориконазол всегда следует принимать внутрь с пищей, за исключением первой дозы на 5-й день.

На 5-й день контрольная доза 0,2 или 3,6. мг перорального бупренорфина (Temgesic, Schering-Plough) будет вводиться в 11:00, то есть через 1 час после последней дозы плацебо или вориконазола. Доза составляет 3,6 мг после плацебо и 0,2 мг после вориконазола. При необходимости назначают налоксон (Naloxone B. Braun, Braun) в дозах, достаточных для противодействия тяжелым побочным эффектам бупренорфина. При тошноте и рвоте при необходимости используется внутривенный трописетрон.

Добровольцы будут голодать по крайней мере за 8 часов до введения бупренорфина, а через 4 и 8 часов после этого они будут принимать стандартную пищу. Употребление алкоголя, кофе, чая, колы, энергетиков и грейпфрутового сока в дни тестирования запрещено, а также курение.

Интервал между этапами исследования составит четыре недели.