Wpływ worykonazolu na farmakokinetykę i farmakodynamikę doustnej buprenorfiny: dwufazowe badanie krzyżowe u zdrowych osób

Zmienność odpowiedzi na lek może wynikać z czynników farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych. Powody, dla których ludzie różnią się farmakokinetyką lub farmakodynamiką, są wielorakie i obejmują np. czynniki genetyczne, choroby, wiek i jednocześnie stosowane leki. Reakcje utleniania dominują w metabolizmie leków, a enzymy cytochromu P-450 (CYP) zostały uznane za ich główny udział (Guengerich 1992). Wcześniej wykazaliśmy, że interakcje leków, w których pośredniczy hamowanie enzymów CYP, mogą mieć duże znaczenie kliniczne (Olkkola i wsp. 1993; Olkkola i wsp. 1994; Varhe i wsp. 1994; Olkkola i wsp. 1999; Palkama i wsp. 1999 ; Jokinen i inni 2000).

Buprenorfina podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia i ma niską biodostępność po podaniu doustnym, wynoszącą 15% (Cone i wsp. 1984). Biodostępność po podjęzykowym podaniu buprenorfiny jest wyższa i wynosi 50-60% (Nath i wsp. 1999). Po podaniu dużych dawek podjęzykowych buprenorfiny (8-24 mg) maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 1 godzinie (McAleer i wsp. 2003, Ciraulo i wsp. 2006), a po podaniu niskich dawek podjęzykowych (0,4 mg) po około 3 godzinach (Billingham 1981). Około dwie trzecie dawki buprenorfiny jest wydalane w postaci niezmienionej, a pozostała część jest metabolizowana w wątrobie i ścianie jelita. N-dealkilacja buprenorfiny głównie przez CYP3A, ale także CYP2C8 daje norbuprenorfinę, a glukuronidacja daje buprenorfino-3-glukuronid (Cone i wsp. 984). Norbuprenorfina jest wydalana z moczem po późniejszej koniugacji. 80-90% buprenorfiny jest wydalane przez drogi żółciowe i krążenie jelitowo-wątrobowe (Brewster et al. 1984)

Chociaż przeprowadzono niewiele badań interakcji dużych dawek buprenorfiny i leków przeciwretrowirusowych (McCance-Katz EF i wsp. 2007), wpływ inhibitorów CYP3A na farmakokinetykę małych dawek buprenorfiny jest nieznany. Ponieważ stosowanie buprenorfiny w leczeniu bólu wzrasta po wprowadzeniu na rynek plastrów przezskórnych z buprenorfiną, istotne klinicznie jest zbadanie i ilościowe określenie możliwych interakcji buprenorfiny z inhibitorami jej metabolizmu, w których pośredniczy CYP3A, takimi jak worykonazol.

Celem tego badania jest zbadanie możliwych interakcji doustnej buprenorfiny z worykonazolem.

Do badania zostanie zrekrutowanych dwunastu dorosłych mężczyzn lub kobiet, niepalących, w wieku 18-40 lat, o masie ciała w granicach ±15% idealnej wagi dla wzrostu. Pacjenci zostaną poddani badaniu fizykalnemu, określeniu przebytych lub obecnych chorób przewlekłych oraz kompleksowym badaniom laboratoryjnym w celu upewnienia się, że są w dobrym stanie zdrowia. Osoby badane wypełnią zmodyfikowaną fińską wersję pytań dotyczących nadużyć (Michna i in. 2004), aby ocenić swoją podatność na nadużywanie opioidów. Laboratoryjne badania przesiewowe obejmą morfologię krwi (w tym hemoglobinę, hematokryt, leukocyty różnicowe, liczbę płytek krwi), SGOT, SGPT, fosfatazę zasadową, BUN i kreatyninę, aw przypadku kobiet test ciążowy. Mocz zostanie przebadany pod kątem glukozy, białek i leków o potencjale uzależniającym. Ciśnienie krwi w pozycji siedzącej musi mieścić się w granicach normy. Podstawowe EKG musi być prawidłowe.

Placebo i worykonazol należy zawsze przyjmować z jedzeniem, z wyjątkiem pierwszej dawki w 5. dniu.

W dniu 5 dawka prowokacyjna 0,2 lub 3,6. mg doustnej buprenorfiny (Temgesic, Schering-Plough) zostanie podane o godzinie 11.00, tj. 1 h po ostatniej dawce placebo lub worykonazolu. Dawka wynosi 3,6 mg po placebo i 0,2 mg po worykonazolu. W razie potrzeby zostanie podany nalokson (Naloxone B. Braun, Braun) w dawkach wystarczających do przeciwdziałania ciężkim skutkom ubocznym buprenorfiny. W przypadku nudności i wymiotów w razie potrzeby stosuje się dożylny tropisetron.

Ochotnicy będą pościć co najmniej 8 godzin przed podaniem buprenorfiny, a standardowy posiłek będą spożywać 4 godziny i 8 godzin później. Spożywanie alkoholu, kawy, herbaty, coli, napojów energetyzujących i soku grejpfrutowego jest zabronione podczas dni testowych, a także nie wolno palić.

Przerwa między fazami badania wyniesie cztery tygodnie.