Effets du voriconazole sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la buprénorphine orale : une étude croisée en deux phases chez des sujets sains

La variabilité de la réponse médicamenteuse peut être due à des facteurs pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques. Les raisons pour lesquelles les gens diffèrent en matière de pharmacocinétique ou de pharmacodynamique sont multiples et comprennent, par exemple, des facteurs génétiques, des maladies, l'âge et des médicaments administrés de manière concomitante. Les réactions d'oxydation sont dominantes dans le métabolisme des médicaments et les enzymes du cytochrome P-450 (CYP) ont été reconnues comme les principaux contributeurs (Guengerich 1992). Nous avons précédemment montré que les interactions médicamenteuses médiées par l'inhibition des enzymes CYP peuvent avoir une importance clinique majeure (Olkkola et al. 1993 ; Olkkola et al. 1994 ; Varhe et al. 1994 ; Olkkola et al. 1999 ; Palkama et al. 1999 ; Jokinen et al. 2000).

La buprénorphine subit un important métabolisme de premier passage et a une faible biodisponibilité orale de 15 % (Cone et al. 1984). La biodisponibilité après administration sublinguale de buprénorphine est plus élevée, 50-60 % (Nath et al. 1999). Après de fortes doses sublinguales de buprénorphine (8-24 mg), les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 heure (McAleer et al. 2003, Ciraulo et al. 2006) et après de faibles doses sublinguales (0,4 mg), elles sont atteintes en environ 3 h (Billingham 1981). Environ les deux tiers d'une dose de buprénorphine sont excrétés sous forme inchangée et le reste est métabolisé dans le foie et la paroi intestinale. La N-désalkylation de la buprénorphine principalement via le CYP3A mais aussi le CYP2C8 donne de la norbuprénorphine, et la glucuronidation donne du buprénorphine-3-glucuronide (Cone et al. 984). La norbuprénorphine est excrétée dans l'urine après conjugaison ultérieure. 80 à 90 % de la buprénorphine est excrétée par le système biliaire et la circulation entérohépatique (Brewster et al. 1984)

Bien que peu d'études d'interaction de la buprénorphine à forte dose et des antirétroviraux aient été menées (McCance-Katz EF et al. 2007), l'effet des inhibiteurs du CYP3A sur la pharmacocinétique de la buprénorphine à faible dose est inconnu. Étant donné que l'utilisation de la buprénorphine dans la gestion de la douleur augmente après l'introduction des patchs transdermiques de buprénorphine sur le marché, il est cliniquement pertinent d'étudier et de quantifier les interactions possibles de la buprénorphine avec des inhibiteurs de son métabolisme médié par le CYP3A tels que le voriconazole.

Cette étude vise à examiner les interactions possibles de la buprénorphine orale avec le voriconazole.

Douze sujets adultes non fumeurs, hommes ou femmes, âgés de 18 à 40 ans et dont le poids corporel se situe à ± 15 % du poids idéal pour la taille seront recrutés pour l'étude. Les sujets seront soumis à un examen physique, à la détermination de maladies chroniques antérieures ou présentes et à des tests de laboratoire complets pour s'assurer qu'ils sont en bonne santé. Les sujets rempliront une version finlandaise modifiée des questions sur l'abus (Michna et al. 2004) pour évaluer leur vulnérabilité à l'abus d'opioïdes. Le dépistage en laboratoire comprendra le CBC (y compris l'hémoglobine, l'hématocrite, les globules blancs différentiels, la numération plaquettaire), le SGOT, le SGPT, la phosphatase alcaline, l'urée et la créatinine, et pour les femmes un test de grossesse. L'urine sera examinée pour le glucose, les protéines et les médicaments ayant un potentiel de dépendance. La tension artérielle en position assise doit être dans les limites normales. L'ECG de base doit être normal.

Le placebo et le voriconazole doivent toujours être ingérés avec de la nourriture, sauf la première dose au jour 5.

Au jour 5, la dose d'épreuve de 0,2 ou 3,6. mg de buprénorphine orale (Temgesic, Schering-Plough) seront administrés à 11h00, soit 1h après la dernière dose de placebo ou de voriconazole. La dose est de 3,6 mg après placebo et de 0,2 mg après voriconazole. Si nécessaire, de la naloxone (Naloxone B. Braun, Braun) sera administrée à des doses suffisantes pour contrer les effets indésirables graves de la buprénorphine. Pour les nausées et les vomissements, le tropisétron intraveineux sera utilisé, si nécessaire.

Les volontaires jeûneront au moins 8h avant l'administration de buprénorphine et ils auront un repas standard 4h et 8h après. L'ingestion d'alcool, de café, de thé, de cola, de boissons énergisantes et de jus de pamplemousse n'est pas autorisée pendant les jours de test, et il n'est pas non plus permis de fumer.

L'intervalle entre les phases d'étude sera de quatre semaines.