進行性固形悪性腫瘍における BKM120 とエベロリムスの第 I 相試験

包含基準:

1. -確立された不耐性または標準治療に対する難治性を伴う固形悪性腫瘍の組織学的または細胞学的確認
2. 18歳以上
3. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス≤2
4. -患者には測定可能な疾患の部位が少なくとも1つある必要があります（固形腫瘍の応答評価基準[RECIST] 1.1基準による）

5. 以下を含む適切な臓器機能：

   1. 以下で示される骨髄機能: 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 10⁹/L、血小板 ≥ 100 x 10⁹/L、Hb > 9 g/dL
   2. 電解質：正常範囲内の総カルシウム（血清アルブミンで補正）（悪性高カルシウム血症を制御するためのビスフォスフォネートの継続的な要件は許可されていませんが、骨転移の骨格合併症を防ぐためのビスフォスフォネートの予防的使用は許可されています）;マグネシウム≧正常値の下限
   3. -肝機能：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）≤2.5 x正常上限（ULN）または肝転移が存在する場合は≤5.0 x ULN ;既知のギルバート症候群患者の血清ビリルビン≤1.5 x ULN、総ビリルビン≤3 x ULN、直接ビリルビン≤1.5 x ULN
   4. -腎機能：血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたは24時間クリアランス≥50 mL / minまたはCockroftとGaultの公式を使用した60cc / mlの計算糸球体濾過率（GFR）
6. 血清アミラーゼ≤ULN
7. -血清リパーゼ≤ULN
8. 空腹時血糖 ≤ 120 mg/dL (6.7 mmol/L)
9. 国際正規化比率 (INR) ≤ 2
10. -出産の可能性のある女性の研究治療を開始する前の48時間以内の血清妊娠検査が陰性
11. -インフォームドコンセントプロセスに参加する能力と意欲、およびインフォームドコンセントフォームのコピーに署名する
12. -安全な腫瘍生検収集のための適切なサイズおよび生存可能な腫瘍組織の存在（生検はオプションであり、要件は研究の拡大コホート段階で考慮される被験者にのみ適用されます）
13. -腫瘍生検を繰り返す能力と意欲（生検はオプションであり、研究の拡大コホート段階で考慮される被験者にのみ適用されます）

除外基準:

1. -ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（P13K）阻害剤またはRAD001による以前の治療を受けた患者（毒性のために中止された場合）
2. -BKM120、RAD001（他のラパログを含む）またはその賦形剤に対する既知の過敏症のある患者
3. 未治療の症候性脳転移を有する患者は除外されます。 ただし、転移性中枢神経系（CNS）腫瘍の患者は、この試験に参加できます。患者が治療完了（放射線および/または手術を含む）から4週間を超えている場合、研究登録時に臨床的に安定しており、受けていない脳メッツのコルチコステロイド療法。
4. 急性または慢性の肝臓、腎臓病または膵炎の患者

5. -患者は、治験責任医師または精神科医によって判断された次の気分障害のいずれかを持っているか、患者健康アンケート-9（PHQ-9）の12以上のカットオフスコアまたは一般化された15以上のカットオフを満たす人不安障害-7 (GAD-7) の気分尺度、または PHQ-9 における自殺念慮の可能性に関する質問番号 9 に対して「1、2、または 3」の肯定的な回答を選択します ( PHQ-9) :

   1. -医学的に記録された、または活動的な大うつ病エピソード、双極性障害（IまたはII）、強迫性障害、統合失調症、自殺未遂または自殺念慮の履歴、または殺人念慮（他人に危害を加える即時のリスク）またはアクティブな重度の患者パーソナリティ障害は対象外です。 注：ベースラインで進行中の向精神薬治療を受けている患者の場合、治験薬の開始前の過去6週間以内に用量とスケジュールを変更しないでください。
   2. ≥ 副作用の共通毒性基準 (CTCAE) グレード 3 の不安
   3. 注: 精神医学的判断は、気分評価アンケートの結果または調査官の判断を無効にします。

6. -患者は、以下のいずれかを含む活動性の心臓病を患っています：

   • -Multiple Gated Acquisition（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）によって決定される左室駆出率（LVEF）<50％
   • -スクリーニングECGで修正QT間隔（QTc）> 480ミリ秒（フリデリシアの修正QT間隔[QTcF]式を使用）
   • 抗狭心症薬の使用が必要な狭心症
   • 良性期外心室収縮を除く心室性不整脈
   • -ペースメーカーを必要とする、または投薬で制御されない上室性および結節性不整脈
   • ペースメーカーが必要な伝導異常
   • 心機能の記録が損なわれた弁膜症
   • 症候性心膜炎

7. -患者には、次のいずれかを含む心機能障害の病歴があります。

   • -過去6か月以内の心筋梗塞、持続的な心臓酵素の上昇またはLVEF機能の評価に関する既存の局所壁異常によって記録される
   • -うっ血性心不全の病歴または記録されている（ニューヨーク心臓協会機能分類III-IV）
   • 文書化された心筋症
8. -アクティブな下痢≥CTCAEグレード2
9. -制御されていない真性糖尿病の臨床症状のある患者（すなわち 治療済みおよび/または臨床徴候を伴う）またはステロイド誘発性糖尿病
10. -BKM120の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能またはGI疾患の障害（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除）。 以前に示されたように、未解決の下痢の患者は除外されます。
11. -造血コロニー刺激成長因子（例、顆粒球コロニー刺激因子[G-CSF]、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子[GM-CSF]）で治療された患者 治験薬を開始する2週間前。 エリスロポエチンまたはダルベポエチン療法は、登録の少なくとも2週間前に開始された場合、継続できます。
12. -現在、QT間隔を延長する、またはTorsades de Pointesを誘発する既知のリスクを伴う薬物治療を受けている患者で、治療を中止することも、治験薬を開始する前に別の薬物に切り替えることもできません。 表 5-2 または Torsades de Pointes の危険性がある禁止されている QT 延長薬のリストを参照してください。
13. -ステロイドまたは他の免疫抑制剤による慢性治療を受けている患者。 注: 局所塗布 (発疹など)、吸入スプレー (閉塞性気道疾患など)、点眼薬または局所注射 ( 関節内) が許可されます。 -以前に治療を受けた脳転移のある患者で、安定した低用量のコルチコステロイド治療を受けている患者（例： デキサメタゾン 2 mg/日、プレドニゾロン 10 mg/日) 試験治療開始前の少なくとも 14 日間は適格です。
14. -治験薬を開始する前に化学療法または標的抗がん療法を≤4週間（ニトロソウレア、抗体、またはマイトマイシンCの場合は6週間）受けた患者、またはそのような治療の副作用から回復していない患者
15. -継続的または断続的な低分子治療（モノクローナル抗体を除く）を受けた患者 治験薬を開始する前の有効半減期が5以下、またはそのような治療の副作用から回復していない
16. 4週間以下の広視野放射線療法または緩和のための限られたフィールド放射線治療を受けた患者 治験薬を開始する前の2週間以下、またはそのような治療の副作用から回復していない
17. -治験薬を開始する2週間前までに大手術を受けた患者、またはそのような治療の副作用から回復していない患者
18. -現在、治療用量のワルファリンナトリウムまたはその他のクマジン誘導体抗凝固薬を服用している患者。
19. 妊娠中または授乳中の女性、または効果的な避妊法を採用していない生殖能力のある成人。 二重バリア避妊薬は、男女ともに試験を通じて使用する必要があります。 経口、埋め込み型、または注射型の避妊薬は、シトクロム P450 相互作用の影響を受ける可能性があるため、この研究では有効とは見なされません。 出産の可能性のある女性は、性的に成熟した女性で、子宮摘出術を受けていないか、少なくとも連続して 12 か月間自然に閉経していない (つまり、過去 12 か月連続で月経があった) 必要があります。 -血清妊娠検査が陰性 治療開始の72時間前。
20. 肝硬変または重度の肝障害（Child-Pugh クラス C）などの肝疾患。 注: B/C 型肝炎の病歴と危険因子の詳細な評価は、すべての患者のスクリーニング時に行う必要があります。 B 型肝炎ウイルス (HBV) DNA および C 型肝炎ウイルス (HCV) RNA ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 検査は、危険因子および/または以前の HBV/HCV 感染の確認に基づく陽性の病歴を持つすべての患者のスクリーニングで必要です。
21. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の診断
22. -3年以内の別の悪性腫瘍の病歴、皮膚の治癒した基底細胞癌、非浸潤性乳管癌（DCIS）の治療、検出可能な前立腺特異抗原（PSA）のない初期段階の前立腺癌の治癒、または子宮頸部の上皮内癌の切除
23. 患者は、試験期間中または試験開始から 1 週間以内に弱毒生ワクチンによる予防接種を受けるべきではありません。 エベロリムスによる治療中は、弱毒生ワクチンを接種した人との密接な接触を避ける必要があります。 生ワクチンの例には、鼻腔内インフルエンザ、はしか、おたふくかぜ、風疹、経口ポリオ、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、黄熱病、水痘および TY21a チフスワクチンが含まれます。
24. 強力なCYP3A阻害剤であることが知られている薬を服用している患者
25. -現在、アイソザイムシトクロムP450、ファミリー3、サブファミリーA（CYP3A）の中等度および強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている薬物で治療されており、治療を中止したり、研究を開始する前に別の薬に切り替えたりすることはできません薬物。
26. -許容できない安全上のリスクを引き起こす可能性がある、またはプロトコルの遵守を危うくする可能性のある、その他の重度および/または制御されていない付随する病状（例：活動性または制御されていない感染症）
27. -患者は研究プロトコルを順守できない、または順守したくない、または治験責任医師に完全に協力する