BKM120 和依维莫司在晚期实体恶性肿瘤中的 I 期研究

纳入标准：

1. 实体恶性肿瘤的组织学或细胞学确认，对标准疗法具有确定的不耐受或难治性
2. 年龄 ≥ 18 岁
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2
4. 患者必须至少有一处可测量疾病（根据实体瘤反应评估标准 [RECIST] 1.1 标准）

5. 足够的器官功能包括：

   1. 骨髓功能如下所示：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10⁹/L，血小板 ≥ 100 x 10⁹/L，Hb >9 g/dL
   2. 电解质：总钙（针对血清白蛋白校正）在正常范围内（不允许持续使用双膦酸盐来控制恶性高钙血症，但允许预防性使用双膦酸盐以防止骨转移的骨骼并发症）；镁≥正常值下限
   3. 肝功能：天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) ≤ 2.5 x 正常值上限 (ULN) 或≤ 5.0 x ULN（如果存在肝转移） ;已知吉尔伯特综合征患者的血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN，总胆红素 ≤ 3 x ULN，直接胆红素 ≤ 1.5 x ULN
   4. 肾功能：血清肌酐≤ 1.5 x ULN 或 24 小时清除率 ≥ 50 mL/min 或使用 Cockroft 和 Gault 公式计算的肾小球滤过率 (GFR) 为 60cc/ml
6. 血清淀粉酶≤ULN
7. 血清脂肪酶≤ULN
8. 空腹血糖≤ 120 mg/dL (6.7 mmol/L)
9. 国际标准化比值（INR）≤2
10. 有生育能力的女性开始研究治疗前 48 小时内血清妊娠试验阴性
11. 参与知情同意过程并签署知情同意书副本的能力和意愿
12. 存在适当大小和位置的活肿瘤组织，用于安全的肿瘤活检收集（活检是可选的，要求仅适用于考虑用于研究扩展队列阶段的受试者）
13. 接受重复肿瘤活检的能力和意愿（活检是可选的，仅适用于考虑用于研究扩展队列阶段的受试者）

排除标准：

1. 先前接受过磷脂酰肌醇 3-激酶 (P13K) 抑制剂或 RAD001 治疗的患者（如果因毒性而停药）
2. 已知对 BKM120、RAD001（包括其他 rapalogs）或其赋形剂过敏的患者
3. 具有未经治疗的症状性脑转移的患者被排除在外。 然而，转移性中枢神经系统 (CNS) 肿瘤患者可以参加该试验，前提是患者治疗完成后 > 4 周（包括放疗和/或手术），在进入研究时临床稳定并且未接受大脑代谢的皮质类固醇治疗。
4. 患有急性或慢性肝病、肾病或胰腺炎的患者

5. 根据研究者或精神科医生的判断，患者患有以下任何一种情绪障碍，或者患者健康问卷 9 (PHQ-9) 的截止分数≥ 12 或一般化问卷中的截止分数≥ 15 Anxiety Disorder-7 (GAD-7) 情绪量表分别对 PHQ-9 中关于潜在自杀念头的问题 9 选择“1、2 或 3”的积极回答（独立于PHQ-9）：

   1. 有医学记录的重度抑郁发作史或活动性重度抑郁症、双相情感障碍（I 或 II）、强迫症、精神分裂症、自杀企图或意念或杀人意念（伤害他人的直接风险）或活动性重症患者的病史人格障碍不符合条件。 注意：对于在基线时正在进行精神药物治疗的患者，剂量和时间表不应在研究药物开始前的前 6 周内修改。
   2. ≥ 常见不良反应毒性标准 (CTCAE) 3 级焦虑
   3. 注：精神病学判断推翻情绪评估问卷结果或调查者判断。

6. 患者患有活动性心脏病，包括以下任何一项：

   • 通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%
   • 筛查 ECG 的校正 QT 间期 (QTc) > 480 毫秒（使用 Fridericia 的校正 QT 间期 [QTcF] 公式）
   • 需要使用抗心绞痛药物的心绞痛
   • 除良性室性早搏外的室性心律失常
   • 需要起搏器或药物无法控制的室上性和结性心律失常
   • 需要起搏器的传导异常
   • 心脏功能受损的瓣膜病
   • 症状性心包炎

7. 患者有心功能不全病史，包括以下任何一项：

   • 最近 6 个月内的心肌梗死，通过持续升高的心肌酶或评估 LVEF 功能时先前存在的区域壁异常记录
   • 充血性心力衰竭病史或记录（纽约心脏协会功能分类 III-IV）
   • 有记录的心肌病
8. 活动性腹泻≥ CTCAE 2 级
9. 具有未控制的糖尿病临床表现的患者（即 治疗和/或有临床症状）或类固醇诱发的糖尿病
10. 可能显着改变 BKM120 吸收的胃肠 (GI) 功能受损或 GI 疾病（例如，溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。 如前所述，将排除腹泻未解决的患者。
11. 在开始研究药物前 ≤ 2 周接受过任何造血集落刺激生长因子（例如，粒细胞集落刺激因子 [G-CSF]、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 [GM-CSF]）治疗的患者。 促红细胞生成素或达比泊汀治疗，如果在入组前至少 2 周开始，可以继续。
12. 目前正在接受具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的已知风险的药物治疗的患者，并且在开始研究药物之前不能停止治疗或换用不同的药物。 请参阅表5-2或具有尖端扭转型室性心动过速风险的禁用QT间期延长药物清单。
13. 接受类固醇或其他免疫抑制剂长期治疗的患者。 注意：局部应用（例如用于皮疹）、吸入喷雾（例如用于阻塞性气道疾病）、滴眼液或局部注射（例如 关节内）是允许的。 接受过稳定的低剂量皮质类固醇治疗（例如 地塞米松 2 毫克/天，泼尼松龙 10 毫克/天）在研究治疗开始前至少 14 天符合条件。
14. 在开始研究药物之前接受化疗或靶向抗癌治疗 ≤ 4 周（亚硝基脲、抗体或丝裂霉素-C 为 6 周）或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
15. 在开始研究药物之前接受过任何连续或间歇性小分子治疗（不包括单克隆抗体）≤ 5 个有效半衰期或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
16. 在开始研究药物前接受宽视野放疗 ≤ 4 周或有限视野放疗 ≤ 2 周或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
17. 在开始研究药物前 ≤ 2 周内接受过大手术或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
18. 目前正在服用治疗剂量的华法林钠或任何其他香豆素衍生物抗凝剂的患者。
19. 未采用有效节育方法的孕妇或哺乳期妇女或具有生育潜力的成年人。 双重屏障避孕药必须经过两性试用。 口服、植入或注射避孕药可能会受到细胞色素 P450 相互作用的影响，因此被认为对本研究无效。 有生育能力的女性，定义为未进行子宫切除术或至少连续 12 个月未自然绝经的性成熟女性（即，在过去连续 12 个月中的任何时间有月经），必须开始治疗前 ≤ 72 小时血清妊娠试验阴性。
20. 肝病，如肝硬化或严重肝功能损害（Child-Pugh C 级）。 注意：在筛选所有患者时，必须对乙型/丙型肝炎病史和危险因素进行详细评估。 乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 和丙型肝炎病毒 (HCV) RNA 聚合酶链反应 (PCR) 检测需要根据危险因素和/或先前 HBV/HCV 感染的确认对所有具有阳性病史的患者进行筛查。
21. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的已知诊断
22. 3 年内有其他恶性肿瘤病史，但已治愈的皮肤基底细胞癌、已治疗的导管原位癌 (DCIS)、已治愈的早期前列腺癌未检测到前列腺特异性抗原 (PSA) 或已切除的宫颈原位癌除外
23. 患者不应在研究期间或进入研究后 1 周内接受减毒活疫苗的免疫接种。 依维莫司治疗期间应避免与接种减毒活疫苗的患者密切接触。 活疫苗的例子包括鼻内流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗 (BCG)、黄热病、水痘和 TY21a 伤寒疫苗。
24. 服用已知为强 CYP3A 抑制剂的药物的患者
25. 目前正在接受已知为同工酶细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A (CYP3A) 的中度和强抑制剂或诱导剂药物治疗的患者，并且在开始研究药物之前不能停止治疗或换用不同的药物。
26. 其他并发的严重和/或不受控制的伴随医疗条件（例如，活动性或不受控制的感染）可能导致不可接受的安全风险或损害对协议的遵守
27. 患者不能或不愿遵守研究方案或与研究者充分合作