Badanie fazy I BKM120 i ewerolimusu w zaawansowanych nowotworach litych

Kryteria przyjęcia:

1. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie litego nowotworu złośliwego z ustaloną nietolerancją lub opornością na standardowe terapie
2. Wiek ≥ 18 lat
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
4. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno ognisko mierzalnej choroby (zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] 1.1)

5. Odpowiednia funkcja narządów, w tym:

   1. Czynność szpiku kostnego na podstawie: bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l, płytek krwi ≥ 100 x 10⁹/l, Hb >9 g/dl
   2. Elektrolity: Całkowity wapń (skorygowany o zawartość albuminy w surowicy) w granicach normy (ciągłe zapotrzebowanie na bisfosfoniany w celu kontrolowania hiperkalcemii złośliwej jest niedozwolone, ale dozwolone jest profilaktyczne stosowanie bisfosfonianów w celu zapobiegania powikłaniom kostnym związanym z przerzutami do kości); magnez ≥ dolna granica normy
   3. Czynność wątroby: aminotransferaza asparaginianowa (AST)/aminotransferaza glutaminianowo-szczawiooctowa (SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) lub ≤ 5,0 x GGN w przypadku obecności przerzutów do wątroby ; bilirubina w surowicy ≤ 1,5 x GGN u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta, bilirubina całkowita ≤ 3 x GGN, z bilirubiną bezpośrednią ≤ 1,5 x GGN
   4. Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens dobowy ≥ 50 ml/min lub obliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) 60 cm3/ml za pomocą wzoru Cockrofta i Gaulta
6. Amylaza w surowicy ≤ GGN
7. Lipaza w surowicy ≤ GGN
8. Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
9. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 2
10. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 48 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanym u kobiet w wieku rozrodczym
11. Możliwość i chęć udziału w procesie świadomej zgody oraz podpisanie kopii formularza świadomej zgody
12. Obecność odpowiedniej wielkości i miejsca żywej tkanki nowotworowej do bezpiecznego pobrania biopsji guza (biopsja jest opcjonalna, a wymóg dotyczy tylko pacjentów branych pod uwagę na etapie kohorty ekspansji badania)
13. Zdolność i gotowość do poddania się powtórnym biopsjom guza (biopsja jest opcjonalna i ma zastosowanie tylko do pacjentów branych pod uwagę na etapie badania kohortowego ekspansji)

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (P13K) lub RAD001 (w przypadku przerwania leczenia z powodu toksyczności)
2. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na BKM120, RAD001 (w tym inne rapalogi) lub ich substancje pomocnicze
3. Pacjenci z nieleczonymi objawowymi przerzutami do mózgu są wykluczeni. Jednak pacjenci z przerzutowymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) mogą uczestniczyć w tym badaniu, jeśli pacjent jest > 4 tygodnie od zakończenia terapii (w tym radioterapii i/lub zabiegu chirurgicznego), jest klinicznie stabilny w momencie włączenia do badania i nie otrzymuje kortykosteroidoterapia dla mózgu mets.
4. Pacjenci z ostrą lub przewlekłą chorobą wątroby, nerek lub zapaleniem trzustki

5. Pacjent ma którekolwiek z następujących zaburzeń nastroju w ocenie badacza lub psychiatry lub który spełnia punkt odcięcia ≥ 12 w Kwestionariuszu Zdrowia Pacjenta-9 (PHQ-9) lub punkt odcięcia ≥ 15 w Uogólnionym Kwestionariuszu Zdrowia Skala nastroju zaburzeń lękowych-7 (GAD-7) lub wybiera pozytywną odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie numer 9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli samobójczych w PHQ-9 (niezależnie od całkowitego wyniku PHQ-9) :

   1. Udokumentowana medycznie historia lub czynny epizod dużej depresji, zaburzenia afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym) lub pacjenci z aktywną ciężką zaburzenia osobowości nie kwalifikują się. Uwaga: w przypadku pacjentów poddawanych leczeniu psychotropowemu na początku badania dawka i schemat nie powinny być modyfikowane w ciągu ostatnich 6 tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia badanym lekiem.
   2. ≥ Lęk stopnia 3 według Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE).
   3. Uwaga: Opinia psychiatryczna ma pierwszeństwo przed wynikiem kwestionariusza oceny nastroju lub oceną badacza.

6. Pacjent ma czynną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
   • Skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms w badaniu przesiewowym EKG (przy użyciu wzoru skorygowanego odstępu QT Fridericia [QTcF])
   • Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych
   • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
   • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające rozrusznika serca lub niekontrolowane lekami
   • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
   • Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca
   • Objawowe zapalenie osierdzia

7. Pacjent ma historię dysfunkcji serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, udokumentowany trwale podwyższoną aktywnością enzymów sercowych lub istniejącymi wcześniej regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie funkcji LVEF
   • Historia lub udokumentowana zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja funkcjonalna New York Heart Association III-IV)
   • Udokumentowana kardiomiopatia
8. Aktywna biegunka ≥ stopnia 2. wg CTCAE
9. Pacjenci z klinicznymi objawami niekontrolowanej cukrzycy (tj. leczona i (lub) z objawami klinicznymi) lub cukrzyca posteroidowa
10. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie BKM120 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego). Pacjenci z nieuleczalną biegunką zostaną wykluczeni, jak wskazano wcześniej.
11. Pacjenci, którzy byli leczeni czynnikami wzrostu stymulującymi tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM-CSF]) ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Terapia erytropoetyną lub darbepoetyną, jeśli została rozpoczęta co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem, może być kontynuowana.
12. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Proszę zapoznać się z Tabelą 5-2 lub listą zabronionych leków wydłużających odstęp QT, z ryzykiem wystąpienia Torsades de Pointes.
13. Pacjenci przewlekle leczeni sterydami lub innym lekiem immunosupresyjnym. Uwaga: Zastosowania miejscowe (np. na wysypkę), aerozole do inhalacji (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub miejscowe wstrzyknięcia (np. dostawowe) są dozwolone. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, którzy otrzymują stabilne leczenie małymi dawkami kortykosteroidów (np. deksametazon 2 mg/dobę, prednizolon 10 mg/dobę) przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania kwalifikują się.
14. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię lub celowaną terapię przeciwnowotworową ≤ 4 tygodnie (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, przeciwciał lub mitomycyny-C) przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii
15. Pacjenci, którzy otrzymywali jakiekolwiek leki małocząsteczkowe w sposób ciągły lub przerywany (z wyłączeniem przeciwciał monoklonalnych) ≤ 5 efektywnych okresów półtrwania przed rozpoczęciem badania leku lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii
16. Pacjenci, którzy otrzymywali radioterapię szerokopolową ≤ 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
17. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
18. Pacjenci, którzy obecnie przyjmują terapeutyczne dawki warfaryny sodowej lub innych leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumadyny.
19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji. W okresie próbnym obie płcie muszą stosować antykoncepcję o podwójnej barierze. Interakcje cytochromu P450 mogą wpływać na doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne i dlatego nie są uważane za skuteczne w tym badaniu. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły histerektomii lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. ujemny wynik testu ciążowego z surowicy ≤ 72 godziny przed rozpoczęciem leczenia.
20. Choroby wątroby, takie jak marskość lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Uwaga: Podczas badań przesiewowych wszystkich pacjentów należy przeprowadzić szczegółową ocenę historii medycznej zapalenia wątroby typu B/C oraz czynników ryzyka. Badanie DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) RNA w reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) jest wymagane podczas badań przesiewowych wszystkich pacjentów z pozytywnym wywiadem chorobowym opartym na czynnikach ryzyka i/lub potwierdzonym wcześniejszym zakażeniu HBV/HCV.
21. Znana diagnoza zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
22. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry, leczonego raka przewodowego in situ (DCIS), wyleczonego raka prostaty we wczesnym stadium bez wykrywalnego antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA) lub wyciętego raka in situ szyjki macicy
23. Pacjenci nie powinni otrzymywać immunizacji żywymi atenuowanymi szczepionkami podczas okresu badania lub w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem badania. Podczas leczenia ewerolimusem należy unikać bliskiego kontaktu z osobami, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki. Przykłady żywych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a.
24. Pacjenci przyjmujący leki, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A
25. Pacjenci, którzy są obecnie leczeni lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A (CYP3A), a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
26. Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące schorzenia (np. aktywna lub niekontrolowana infekcja), które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić zgodności z protokołem
27. Pacjent nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem