Eine Phase-I-Studie mit BKM120 und Everolimus bei fortgeschrittenen soliden Malignomen

Einschlusskriterien:

1. Histologische oder zytologische Bestätigung einer soliden Malignität mit nachgewiesener Intoleranz oder Refraktärität gegenüber Standardtherapien
2. Alter ≥ 18 Jahre
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
4. Die Patienten müssen an mindestens einer Stelle eine messbare Erkrankung aufweisen (gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] 1.1-Kriterien)

5. Angemessene Organfunktion einschließlich:

   1. Knochenmarkfunktion wie gezeigt durch: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L, Blutplättchen ≥ 100 x 10⁹/L, Hb >9 g/dL
   2. Elektrolyte: Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) innerhalb normaler Grenzen (der anhaltende Bedarf an Bisphosphonaten zur Kontrolle einer malignen Hyperkalzämie ist nicht zulässig, aber die prophylaktische Anwendung von Bisphosphonaten zur Vorbeugung von Skelettkomplikationen durch Knochenmetastasen ist zulässig); Magnesium ≥ der unteren Normgrenze
   3. Leberfunktion: Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind ; Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom, Gesamtbilirubin ≤ 3 x ULN, mit direktem Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   4. Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance ≥ 50 ml/min oder berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR) von 60 cc/ml unter Verwendung der Formel von Cockroft und Gault
6. Serumamylase ≤ ULN
7. Serumlipase ≤ ULN
8. Nüchtern-Plasmaglukose ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
9. International normalisierte Ratio (INR) ≤ 2
10. Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 48 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter
11. Fähigkeit und Bereitschaft, am Verfahren der informierten Einwilligung teilzunehmen und eine Kopie der Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
12. Vorhandensein von geeigneter Größe und Stelle von lebensfähigem Tumorgewebe für eine sichere Tumorbiopsieentnahme (die Biopsie ist optional und die Anforderung gilt nur für Probanden, die für das Expansionskohortenstadium der Studie in Betracht gezogen werden)
13. Fähigkeit und Bereitschaft, sich wiederholten Tumorbiopsien zu unterziehen (die Biopsie ist optional und gilt nur für Probanden, die für die Expansionskohortenphase der Studie in Betracht gezogen werden)

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die zuvor mit einem Phosphatidylinositol-3-Kinase (P13K)-Hemmer oder RAD001 behandelt wurden (falls wegen Toxizität abgebrochen)
2. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen BKM120, RAD001 (einschließlich anderer Rapalogs) oder deren Hilfsstoffe
3. Patienten mit unbehandelten symptomatischen Hirnmetastasen sind ausgeschlossen. Patienten mit metastasierten Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) können jedoch an dieser Studie teilnehmen, wenn der Patient > 4 Wochen nach Abschluss der Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) zurückliegt, zum Zeitpunkt des Studieneintritts klinisch stabil ist und keine Behandlung erhält Kortikosteroidtherapie für das Gehirn mets.
4. Patienten mit akuter oder chronischer Leber-, Nierenerkrankung oder Pankreatitis

5. Patienten haben eine der folgenden Stimmungsstörungen, wie vom Prüfarzt oder einem Psychiater beurteilt, oder die den Cut-off-Wert von ≥ 12 im Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) oder einen Cut-off-Wert von ≥ 15 im Generalized erreichen Angststörung-7 (GAD-7) Stimmungsskala oder wählt eine positive Antwort von '1, 2 oder 3' auf die Frage Nummer 9 bezüglich des Potenzials für Selbstmordgedanken in der PHQ-9 (unabhängig von der Gesamtpunktzahl der PHQ-9) :

   1. Medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive schwere depressive Episode, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen) oder Patienten mit aktiver schwerer Persönlichkeitsstörungen sind nicht förderfähig. Hinweis: Bei Patienten mit psychotroper Behandlung zu Studienbeginn sollten die Dosis und das Behandlungsschema in den letzten 6 Wochen vor Beginn der Studienmedikation nicht geändert werden.
   2. ≥ Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) Angst Grad 3
   3. Hinweis: Das psychiatrische Urteil setzt das Ergebnis des Fragebogens zur Stimmungsbewertung oder das Urteil des Ermittlers außer Kraft.

6. Der Patient hat eine aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
   • Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms im Screening-EKG (unter Verwendung der korrigierten QT-Intervall-Formel [QTcF] von Fridericia)
   • Angina pectoris, die die Verwendung von antianginösen Medikamenten erfordert
   • Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen
   • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden
   • Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert
   • Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion
   • Symptomatische Perikarditis

7. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

   • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, dokumentiert durch anhaltend erhöhte Herzenzyme oder vorbestehende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der LVEF-Funktion
   • Vorgeschichte oder dokumentierte kongestive Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
   • Dokumentierte Kardiomyopathie
8. Aktiver Durchfall ≥ CTCAE-Grad 2
9. Patienten mit klinischer Manifestation eines unkontrollierten Diabetes mellitus (d. h. behandelt und/oder mit klinischen Symptomen) oder Steroid-induziertem Diabetes mellitus
10. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von BKM120 signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion). Patienten mit ungelöstem Durchfall werden wie zuvor angegeben ausgeschlossen.
11. Patienten, die mit hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF]) ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation behandelt wurden. Die Behandlung mit Erythropoetin oder Darbepoetin kann fortgesetzt werden, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung begonnen wurde.
12. Patienten, die derzeit mit Medikamenten behandelt werden, bei denen ein bekanntes Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren, und deren Behandlung vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann. Siehe Tabelle 5-2 oder eine Liste verbotener QT-verlängernder Medikamente mit Torsades-de-Pointes-Risiko.
13. Patienten, die eine chronische Behandlung mit Steroiden oder einem anderen immunsuppressiven Mittel erhalten. Hinweis: Topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), Inhalationssprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär) sind erlaubt. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen, die eine stabile Behandlung mit niedrig dosierten Kortikosteroiden erhalten (z. Dexamethason 2 mg/Tag, Prednisolon 10 mg/Tag) für mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung sind förderfähig.
14. Patienten, die vor Beginn des Studienmedikaments eine Chemotherapie oder gezielte Krebstherapie ≤ 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Antikörper oder Mitomycin-C) erhalten haben oder sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
15. Patienten, die kontinuierlich oder intermittierend niedermolekulare Therapeutika (ausgenommen monoklonale Antikörper) ≤ 5 effektive Halbwertszeiten vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
16. Patienten, die eine Breitfeld-Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
17. Patienten, die sich ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
18. Patienten, die derzeit therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium oder anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulanzien einnehmen.
19. Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Verhütungsmittel mit doppelter Barriere müssen während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern verwendet werden. Orale, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva können durch Cytochrom-P450-Wechselwirkungen beeinflusst werden und werden daher für diese Studie nicht als wirksam erachtet. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d ein negativer Schwangerschaftstest im Serum ≤ 72 Stunden vor Beginn der Behandlung.
20. Lebererkrankungen wie Zirrhose oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C). Hinweis: Bei allen Patienten muss beim Screening eine detaillierte Beurteilung der Hepatitis B/C-Anamnese und der Risikofaktoren erfolgen. Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA und Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Tests sind beim Screening für alle Patienten mit positiver Krankengeschichte auf der Grundlage von Risikofaktoren und/oder Bestätigung einer früheren HBV/HCV-Infektion erforderlich.
21. Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
22. Anamnese einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren, außer geheiltem Basalzellkarzinom der Haut, behandeltem Duktalkarzinom in situ (DCIS), geheiltem Prostatakrebs im Frühstadium ohne nachweisbares prostataspezifisches Antigen (PSA) oder exzidiertem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
23. Patienten sollten während des Studienzeitraums oder innerhalb von 1 Woche nach Studieneintritt keine Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen erhalten. Enger Kontakt mit Personen, die attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben, sollte während der Behandlung mit Everolimus vermieden werden. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhus-Impfstoffe.
24. Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie starke CYP3A-Hemmer sind
25. Patienten, die derzeit mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) sind, und die Behandlung können vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden.
26. Andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
27. Der Patient ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfarzt zu kooperieren