Исследование фазы I BKM120 и эверолимуса при прогрессирующих солидных злокачественных опухолях

Критерии включения:

1. Гистологическое или цитологическое подтверждение солидного злокачественного новообразования с установленной непереносимостью или рефрактерностью к стандартным методам лечения.
2. Возраст ≥ 18 лет
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2
4. Пациенты должны иметь по крайней мере одну локализацию поддающегося измерению заболевания (в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях [RECIST] 1.1)

5. Адекватная функция органов, включая:

   1. Функция костного мозга, как показано: абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/л, тромбоциты ≥ 100 x 10⁹/л, гемоглобин > 9 г/дл
   2. Электролиты: общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) в пределах нормы (постоянная потребность в бисфосфонате для контроля злокачественной гиперкальциемии не допускается, но разрешено профилактическое использование бисфосфоната для предотвращения скелетных осложнений костного метастазирования); магний ≥ нижней границы нормы
   3. Функция печени: аспартатаминотрансфераза (АСТ)/глутаматоксалоацетаттрансаминаза сыворотки (SGOT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)/глутаматпируваттрансаминаза сыворотки (SGPT) ≤ 2,5 x Верхний предел нормы (ULN) или ≤ 5,0 x ULN, если присутствуют метастазы в печень ; билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ULN у пациентов с известным синдромом Жильбера, общий билирубин ≤ 3 x ULN, с прямым билирубином ≤ 1,5 x ULN
   4. Функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс ≥ 50 мл/мин или расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60 см3/мл по формуле Кокрофта и Голта
6. Амилаза сыворотки ≤ ВГН
7. Липаза сыворотки ≤ ВГН
8. Глюкоза плазмы натощак ≤ 120 мг/дл (6,7 ммоль/л)
9. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 2
10. Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 48 часов до начала исследуемого лечения у женщин с потенциалом деторождения
11. Способность и желание участвовать в процессе получения информированного согласия и подписания копии формы информированного согласия.
12. Наличие подходящего размера и локализации жизнеспособной опухолевой ткани для безопасного забора биопсии опухоли (биопсия не является обязательной, и требование применимо только к субъектам, рассматриваемым для участия в расширенной когортной стадии исследования)
13. Возможность и готовность пройти повторную биопсию опухоли (биопсия не является обязательной и применима только к субъектам, рассматриваемым для участия в расширенной когортной стадии исследования)

Критерий исключения:

1. Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы (P13K) или RAD001 (если лечение было прекращено из-за токсичности)
2. Пациенты с известной гиперчувствительностью к BKM120, RAD001 (включая другие рапалоги) или их вспомогательным веществам.
3. Пациенты с нелеченными симптоматическими метастазами в головной мозг исключаются. Тем не менее, пациенты с метастатическими опухолями центральной нервной системы (ЦНС) могут участвовать в этом исследовании, если пациент находится > 4 недель после завершения терапии (включая лучевую и / или хирургическую), клинически стабилен на момент включения в исследование и не получает кортикостероидная терапия головного мозга метс.
4. Пациенты с острыми или хроническими заболеваниями печени, почек или панкреатитом

5. Пациенты имеют любое из следующих расстройств настроения по оценке исследователя или психиатра, или которые соответствуют пороговому значению ≥ 12 баллов по опроснику здоровья пациента-9 (PHQ-9) или пороговому значению ≥ 15 баллов по генерализованному опроснику. Шкала настроения тревожного расстройства-7 (GAD-7), соответственно, или выбор положительного ответа «1, 2 или 3» на вопросы № 9 относительно возможности суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла теста). PHQ-9):

   1. Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе или мысли об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим) или пациенты с активной тяжелой формой расстройства личности не подходят. Примечание: для пациентов, получающих психотропное лечение на исходном уровне, дозу и схему не следует изменять в течение предшествующих 6 недель до начала приема исследуемого препарата.
   2. ≥ Тревога 3 степени по общим критериям токсичности для побочных эффектов (CTCAE)
   3. Примечание. Психиатрическое заключение имеет преимущественную силу над результатами анкеты для оценки настроения или заключением следователей.

6. У пациента активное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50 % по данным сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
   • Скорректированный интервал QT (QTc) > 480 мс на скрининговой ЭКГ (с использованием формулы скорректированного интервала QT [QTcF] Фридериции)
   • Стенокардия, требующая применения антиангинальных препаратов
   • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
   • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами.
   • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
   • Клапанная болезнь с документальным нарушением сердечной функции
   • Симптоматический перикардит

7. Пациент имеет в анамнезе сердечную дисфункцию, включая любое из следующего:

   • Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, подтвержденный стойким повышением уровня сердечных ферментов или ранее существовавшими регионарными аномалиями стенки при оценке функции ФВ ЛЖ
   • Застойная сердечная недостаточность в анамнезе или задокументированная (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
   • Документально подтвержденная кардиомиопатия
8. Активная диарея ≥ степени 2 по CTCAE
9. Пациенты с клиническими проявлениями неконтролируемого сахарного диабета (т. лечение и/или с клиническими признаками) или сахарный диабет, индуцированный стероидами
10. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию BKM120 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки). Пациенты с неразрешившейся диареей будут исключены, как указано ранее.
11. Пациенты, получавшие лечение любыми гемопоэтическими колониестимулирующими факторами роста (например, гранулоцитарно-колониестимулирующим фактором [Г-КСФ], гранулоцитарно-макрофагально-колониестимулирующим фактором [ГМ-КСФ]) ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата. Терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, начатая не менее чем за 2 недели до включения в исследование, может быть продолжена.
12. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение препаратами с известным риском удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии, и лечение не могут быть прекращены или переведены на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата. Пожалуйста, обратитесь к таблице 5-2 или к списку запрещенных препаратов, удлиняющих интервал QT, с риском развития пируэтной тахикардии.
13. Пациенты, получающие длительное лечение стероидами или другими иммунодепрессантами. Примечание: Местное применение (например, при сыпи), спреи для ингаляций (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставно) разрешены. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг, получающие стабильную терапию низкими дозами кортикостероидов (например, дексаметазон 2 мг/день, преднизолон 10 мг/день) в течение как минимум 14 дней до начала исследуемого лечения.
14. Пациенты, которые получали химиотерапию или таргетную противораковую терапию ≤ 4 недель (6 недель для нитромочевины, антител или митомицина-С) до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
15. Пациенты, получавшие любую непрерывную или прерывистую терапию низкомолекулярными препаратами (за исключением моноклональных антител) ≤ 5 эффективных периодов полувыведения до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
16. Пациенты, получившие лучевую терапию широкого поля ≤ 4 недель или лучевую терапию ограниченного поля для паллиативной терапии ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии
17. Пациенты, перенесшие серьезную операцию ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
18. Пациенты, которые в настоящее время принимают терапевтические дозы варфарина натрия или любого другого антикоагулянта, производного кумадина.
19. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью. Противозачаточные средства с двойным барьером должны использоваться представителями обоих полов в ходе испытания. На пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и поэтому они не считаются эффективными для данного исследования. Женщины детородного возраста, определяемые как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии или не находились в естественной постменопаузе в течение по крайней мере 12 месяцев подряд (т. отрицательный сывороточный тест на беременность ≤ 72 часов до начала лечения.
20. Заболевания печени, такие как цирроз или тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью). Примечание. При скрининге всех пациентов необходимо провести детальную оценку истории болезни гепатита В/С и факторов риска. Тестирование ДНК вируса гепатита В (ВГВ) и РНК вируса гепатита С (ВГС) в полимеразной цепной реакции (ПЦР) требуется при скрининге всех пациентов с положительным анамнезом на основании факторов риска и/или подтверждения предшествующей инфекции ВГВ/ВГС.
21. Известный диагноз инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
22. История другого злокачественного новообразования в течение 3 лет, за исключением излеченного базально-клеточного рака кожи, леченного протокового рака in situ (DCIS), излеченного рака предстательной железы на ранней стадии без определяемого простатического специфического антигена (PSA) или иссеченного рака in situ шейки матки.
23. Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение периода исследования или в течение 1 недели после включения в исследование. Во время лечения эверолимусом следует избегать тесного контакта с теми, кто получил аттенуированные живые вакцины. Примеры живых вакцин включают интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ), желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a.
24. Пациенты, принимающие лекарства, известные как сильные ингибиторы CYP3A
25. Пациенты, которые в настоящее время лечатся препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами изофермента цитохрома Р450, семейство 3, подсемейство А (CYP3A), и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
26. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола
27. Пациент не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем.