En fase I-studie av BKM120 og Everolimus i avanserte solide maligniteter

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftelse av en solid malignitet med etablert intoleranse eller motstandsdyktighet mot standardbehandlinger
2. Alder ≥ 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2
4. Pasienter må ha minst ett sted for målbar sykdom (per responsevalueringskriterier i solide svulster [RECIST] 1.1-kriterier)

5. Tilstrekkelig organfunksjon inkludert:

   1. Benmargsfunksjon som vist ved: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L, blodplater ≥ 100 x 10⁹/L, Hb >9 g/dL
   2. Elektrolytter: Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) innenfor normale grenser (pågående krav om bisfosfonat for å kontrollere malign hyperkalsemi er ikke tillatt, men profylaktisk bruk av bisfosfonat for å forhindre skjelettkomplikasjon av benmetastase er tillatt); magnesium ≥ den nedre normalgrensen
   3. Leverfunksjon: aspartataminotransferase (AST)/serumglutamatoksaloacetattransaminase (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN) eller ≤ ULN hvis lever x ULN er tilstede. ; serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN hos pasienter med kjent Gilbert-syndrom, total bilirubin ≤ 3 x ULN, med direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   4. Nyrefunksjon: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timers clearance ≥ 50 ml/min eller beregnet glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) på 60cc/ml ved bruk av formelen til Cockroft og Gault
6. Serumamylase ≤ ULN
7. Serumlipase ≤ ULN
8. Fastende plasmaglukose ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
9. Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 2
10. Negativ serumgraviditetstest innen 48 timer før oppstart av studiebehandling hos kvinner i fertil alder
11. Evne og vilje til å delta i prosessen med informert samtykke og signere en kopi av skjemaet for informert samtykke
12. Tilstedeværelse av passende størrelse og sted for levedyktig tumorvev for sikker innsamling av tumorbiopsi (biopsien er valgfri og kravet gjelder kun for personer som vurderes for ekspansjonskohortstadiet av studien)
13. Evne og vilje til å gjennomgå gjentatte tumorbiopsier (biopsien er valgfri og gjelder kun for personer som vurderes for ekspansjonskohortstadiet av studien)

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som har mottatt tidligere behandling med en fosfatidylinositol 3-kinase (P13K) hemmer eller RAD001 (hvis behandlingen ble avbrutt på grunn av toksisitet)
2. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor BKM120, RAD001 (inkludert andre rapaloger) eller deres hjelpestoffer
3. Pasienter med ubehandlede symptomatiske hjernemetastaser er ekskludert. Pasienter med metastaserende svulster i sentralnervesystemet (CNS) kan imidlertid delta i denne studien, hvis pasienten er > 4 uker fra avsluttet terapi (inkludert stråling og/eller kirurgi), er klinisk stabil på tidspunktet for studiestart og ikke får kortikosteroidbehandling for hjernen mets.
4. Pasienter med akutt eller kronisk lever, nyresykdom eller pankreatitt

5. Pasienter har noen av følgende stemningslidelser som bedømt av etterforskeren eller en psykiater, eller som oppfyller grenseverdien på ≥ 12 i pasienthelsespørreskjemaet-9 (PHQ-9) eller en grenseverdi på ≥ 15 i den generaliserte Anxiety Disorder-7 (GAD-7) humørskala, henholdsvis, eller velger en positiv respons på '1, 2 eller 3' på spørsmål nummer 9 angående potensial for selvmordstanker i PHQ-9 (uavhengig av den totale poengsummen til PHQ-9):

   1. Medisinsk dokumentert historie med eller aktiv alvorlig depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), tvangslidelse, schizofreni, en historie med selvmordsforsøk eller tanker, eller drapstanker (umiddelbar risiko for å skade andre) eller pasienter med aktive alvorlige personlighetsforstyrrelser er ikke kvalifisert. Merk: For pasienter med psykotrope behandlinger som pågår ved baseline, bør dosen og tidsplanen ikke endres innen de siste 6 ukene før start av studiemedikamentet.
   2. ≥ Vanlige toksisitetskriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 3 angst
   3. Merk: Den psykiatriske dommen overstyrer resultatet av spørreskjemaet for humørvurdering eller etterforskerens vurdering.

6. Pasienten har aktiv hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO)
   • Korrigert QT-intervall (QTc) > 480 msek på screening-EKG (ved hjelp av Fridericias formel for korrigert QT-intervall [QTcF])
   • Angina pectoris som krever bruk av anti-anginal medisin
   • Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
   • Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner
   • Ledningsavvik som krever pacemaker
   • Klaffesykdom med dokumentkompromittering i hjertefunksjon
   • Symptomatisk perikarditt

7. Pasienten har en historie med hjertedysfunksjon inkludert noen av følgende:

   • Myokardinfraksjon i løpet av de siste 6 månedene, dokumentert av vedvarende forhøyede hjerteenzymer eller eksisterende regionale veggavvik ved vurdering av LVEF-funksjon
   • Anamnese med eller dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
   • Dokumentert kardiomyopati
8. Aktiv diaré ≥ CTCAE grad 2
9. Pasienter med klinisk manifestasjon av ukontrollert diabetes mellitus (dvs. behandlet og/eller med kliniske tegn) eller steroidindusert diabetes mellitus
10. Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av BKM120 (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon). Pasienter med uløst diaré vil bli ekskludert som tidligere indikert.
11. Pasienter som har blitt behandlet med noen hematopoietiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f.eks. granulocytt-kolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocyttmakrofag-kolonistimulerende faktor [GM-CSF]) ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet. Behandling med erytropoietin eller darbepoetin, hvis initiert minst 2 uker før registrering, kan fortsettes.
12. Pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken avbrytes eller byttes til en annen medisin før start av studiemedikament. Vennligst se tabell 5-2 eller en liste over forbudte QT-forlengende legemidler med risiko for Torsades de Pointes.
13. Pasienter som får kronisk behandling med steroider eller et annet immunsuppressivt middel. Merk: Lokale påføringer (f.eks. mot utslett), inhalasjonsspray (f.eks. for obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulær) er tillatt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, som er på stabil lavdose kortikosteroidbehandling (f. deksametason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i minst 14 dager før start av studiebehandling er kvalifisert.
14. Pasienter som har mottatt kjemoterapi eller målrettet kreftbehandling ≤ 4 uker (6 uker for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
15. Pasienter som har mottatt kontinuerlig eller intermitterende småmolekylær terapi (unntatt monoklonale antistoffer) ≤ 5 effektive halveringstider før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik terapi
16. Pasienter som har mottatt bredfelt strålebehandling ≤ 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik terapi
17. Pasienter som har gjennomgått større operasjoner ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
18. Pasienter som for øyeblikket tar terapeutiske doser warfarinnatrium eller andre antikoagulantia av coumadinderivat.
19. Kvinner som er gravide eller ammer eller voksne med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode. Dobbeltbarriere-prevensjonsmidler må brukes gjennom forsøket av begge kjønn. Orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler kan påvirkes av cytokrom P450-interaksjoner, og anses derfor ikke som effektive for denne studien. Kvinner i fertil alder, definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder (dvs. som har hatt mens i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene), må ha en negativ serumgraviditetstest ≤ 72 timer før behandlingsstart.
20. Leversykdom som skrumplever eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C). Merk: En detaljert vurdering av Hepatitt B/C sykehistorie og risikofaktorer må gjøres ved screening for alle pasienter. Hepatitt B-virus (HBV) DNA- og hepatitt C-virus (HCV) RNA-polymerasekjedereaksjon (PCR)-testing er nødvendig ved screening for alle pasienter med positiv sykehistorie basert på risikofaktorer og/eller bekreftelse på tidligere HBV/HCV-infeksjon.
21. Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon
22. Anamnese med annen malignitet innen 3 år, bortsett fra kurert basalcellekarsinom i huden, behandlet ductal carcinoma in situ (DCIS), kurert tidlig stadium prostatakreft uten påviselig prostatisk spesifikt antigen (PSA) eller utskåret karsinom in situ i livmorhalsen
23. Pasienter bør ikke motta immunisering med svekkede levende vaksiner i løpet av studieperioden eller innen 1 uke etter at studien startet. Nær kontakt med de som har fått svekkede levende vaksiner bør unngås under behandling med everolimus. Eksempler på levende vaksiner inkluderer intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), gul feber, varicella og TY21a tyfusvaksiner.
24. Pasienter som tar medisiner kjent for å være sterke CYP3A-hemmere
25. Pasienter som for tiden behandles med legemidler kjent for å være moderate og sterke hemmere eller induktorer av isoenzym cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A), og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentet.
26. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f.eks. aktiv eller ukontrollert infeksjon) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen
27. Pasienten er ikke i stand til eller vil ikke følge studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med utrederen