En fas I-studie av BKM120 och Everolimus i avancerade solida maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekräftelse av en solid malignitet med etablerad intolerans eller refraktäritet mot standardterapier
2. Ålder ≥ 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2
4. Patienter måste ha minst ett ställe för mätbar sjukdom (per responsevalueringskriterier i solida tumörer [RECIST] 1.1-kriterier)

5. Tillräcklig organfunktion inklusive:

   1. Benmärgsfunktion som visas av: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L, trombocyter ≥ 100 x 10⁹/L, Hb >9 g/dL
   2. Elektrolyter: Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) inom normala gränser (pågående krav på bisfosfonat för att kontrollera malign hyperkalcemi är inte tillåtet men profylaktisk användning av bisfosfonat för att förhindra skelettkomplikation av benmetastaser är tillåten); magnesium ≥ den nedre normalgränsen
   3. Leverfunktion: aspartataminotransferas (AST)/serumglutamatoxaloacetattransaminas (SGOT) och alaninaminotransferas (ALT)/serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) ≤ 2,5 x övre normalgräns (ULN) eller ≤ 5,0 ULN om lever x ULN förekommer ; serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN hos patienter med känt Gilberts syndrom, totalt bilirubin ≤ 3 x ULN, med direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   4. Njurfunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timmars clearance ≥ 50 ml/min eller beräknad glomerulär filtrationshastighet (GFR) på 60cc/ml med formeln Cockroft och Gault
6. Serumamylas ≤ ULN
7. Serumlipas ≤ ULN
8. Fastande plasmaglukos ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
9. Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 2
10. Negativt serumgraviditetstest inom 48 timmar innan studiebehandling påbörjas på kvinnor i fertil ålder
11. Förmåga och vilja att delta i processen för informerat samtycke och underteckna en kopia av formuläret för informerat samtycke
12. Närvaro av lämplig storlek och plats för livsduglig tumörvävnad för säker insamling av tumörbiopsi (biopsi är valfritt och kravet är endast tillämpligt på försökspersoner som övervägs för expansionskohorten av studien)
13. Förmåga och vilja att genomgå upprepade tumörbiopsier (biopsien är valfri och endast tillämplig på försökspersoner som övervägs för expansionskohorten av studien)

Exklusions kriterier:

1. Patienter som tidigare har fått behandling med en fosfatidylinositol 3-kinashämmare (P13K) eller RAD001 (om behandlingen avbröts på grund av toxicitet)
2. Patienter med känd överkänslighet mot BKM120, RAD001 (inklusive andra rapaloger) eller deras hjälpämnen
3. Patienter med obehandlade symtomatiska hjärnmetastaser exkluderas. Patienter med metastaserande tumörer i centrala nervsystemet (CNS) kan dock delta i denna studie, om patienten är > 4 veckor efter avslutad behandling (inklusive strålning och/eller kirurgi), är kliniskt stabil vid tidpunkten för studiestart och inte får kortikosteroidbehandling för hjärnan.
4. Patienter med akut eller kronisk lever, njursjukdom eller pankreatit

5. Patienter har någon av följande humörstörningar enligt bedömningen av utredaren eller en psykiater, eller som uppfyller cut-off-poängen på ≥ 12 i Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) eller en cut-off på ≥ 15 i den generaliserade Anxiety Disorder-7 (GAD-7) humörskala, respektive, eller väljer ett positivt svar på '1, 2 eller 3' på fråga nummer 9 angående potential för självmordstankar i PHQ-9 (oberoende av totalpoängen för PHQ-9):

   1. Medicinskt dokumenterad historia av eller aktiv egentlig depression, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, en historia av självmordsförsök eller självmordstankar, eller mordtankar (omedelbar risk att skada andra) eller patienter med aktiv svår personlighetsstörningar är inte berättigade. Obs: för patienter med psykotropa behandlingar som pågår vid baslinjen, bör dosen och schemat inte ändras inom de senaste 6 veckorna före start av studieläkemedlet.
   2. ≥ Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) grad 3 ångest
   3. Obs: Den psykiatriska bedömningen åsidosätter resultatet av frågeformuläret för humörbedömning eller utredarens bedömning.

6. Patienten har aktiv hjärtsjukdom inklusive något av följande:

   • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt med Multiple Gated Acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO)
   • Korrigerat QT-intervall (QTc) > 480 msek på screening-EKG (med hjälp av Fridericias formel för korrigerat QT-intervall [QTcF])
   • Angina pectoris som kräver användning av anti-anginal medicin
   • Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner
   • Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin
   • Överledningsstörning som kräver pacemaker
   • Valvulär sjukdom med dokumentkompromettering av hjärtfunktionen
   • Symtomatisk perikardit

7. Patienten har en historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

   • Myokardinfraktion under de senaste 6 månaderna, dokumenterad av ihållande förhöjda hjärtenzymer eller redan existerande regionala väggavvikelser vid bedömning av LVEF-funktion
   • Historik av eller dokumenterad kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
   • Dokumenterad kardiomyopati
8. Aktiv diarré ≥ CTCAE grad 2
9. Patienter med klinisk manifestation av okontrollerad diabetes mellitus (dvs. behandlas och/eller med kliniska tecken) eller steroidinducerad diabetes mellitus
10. Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av BKM120 (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion). Patienter med olöst diarré kommer att exkluderas som tidigare indikerat.
11. Patienter som har behandlats med någon hematopoetisk kolonistimulerande tillväxtfaktor (t.ex. granulocyt-kolonistimulerande faktor [G-CSF], granulocytmakrofag-kolonistimulerande faktor [GM-CSF]) ≤ 2 veckor före start av studieläkemedlet. Behandling med erytropoietin eller darbepoetin, om den påbörjas minst 2 veckor före inskrivningen, kan fortsätta.
12. Patienter som för närvarande får behandling med medicin med en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas. Se Tabell 5-2 eller en lista över förbjudna QT-förlängande läkemedel med risk för Torsades de Pointes.
13. Patienter som får kronisk behandling med steroider eller annat immunsuppressivt medel. Obs: Topikala appliceringar (t.ex. för hudutslag), inhalerade sprayer (t.ex. för obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära) är tillåtna. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser som står på stabil lågdos kortikosteroidbehandling (t. dexametason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i minst 14 dagar före start av studiebehandling är berättigade.
14. Patienter som har fått kemoterapi eller riktad anticancerbehandling ≤ 4 veckor (6 veckor för nitrosourea, antikroppar eller mitomycin-C) innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
15. Patienter som har fått någon kontinuerlig eller intermittent behandling med små molekyler (exklusive monoklonala antikroppar) ≤ 5 effektiva halveringstider innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
16. Patienter som har fått bredfältsstrålning ≤ 4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
17. Patienter som har genomgått en större operation ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
18. Patienter som för närvarande tar terapeutiska doser av warfarinnatrium eller något annat antikoagulant av kumadinderivat.
19. Kvinnor som är gravida eller ammar eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod. P-piller med dubbla barriärer måste användas under prövningen av båda könen. Orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel kan påverkas av cytokrom P450-interaktioner och anses därför inte vara effektiva för denna studie. Kvinnor i fertil ålder, definierade som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd (dvs. som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd), måste ha ett negativt serumgraviditetstest ≤ 72 timmar innan behandlingen påbörjas.
20. Leversjukdom som cirros eller gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Obs: En detaljerad bedömning av Hepatit B/C medicinsk historia och riskfaktorer måste göras vid screening för alla patienter. Hepatit B-virus (HBV) DNA- och hepatit C-virus (HCV) RNA-polymeraskedjereaktion (PCR)-testning krävs vid screening för alla patienter med en positiv medicinsk historia baserat på riskfaktorer och/eller bekräftelse av tidigare HBV/HCV-infektion.
21. Känd diagnos av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
22. Historik av annan malignitet inom 3 år, förutom botat basalcellscancer i huden, behandlat duktalt karcinom in situ (DCIS), botat tidigt stadium av prostatacancer utan detekterbart prostataspecifikt antigen (PSA) eller utskuret karcinom in situ i livmoderhalsen
23. Patienter ska inte få immunisering med försvagade levande vacciner under studieperioden eller inom 1 vecka efter att studien påbörjades. Nära kontakt med dem som har fått försvagade levande vacciner bör undvikas under behandling med everolimus. Exempel på levande vacciner inkluderar intranasal influensa, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), gula febern, varicella och TY21a tyfusvacciner.
24. Patienter som tar mediciner som är kända för att vara starka CYP3A-hämmare
25. Patienter som för närvarande behandlas med läkemedel som är kända för att vara måttliga och starka hämmare eller inducerare av isoenzym cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A), och behandlingen kan inte avbrytas eller bytas till annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas.
26. Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd (t.ex. aktiv eller okontrollerad infektion) som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet
27. Patienten är oförmögen eller ovillig att följa studieprotokollet eller samarbeta fullt ut med utredaren