Un estudio de fase I de BKM120 y everolimus en neoplasias malignas sólidas avanzadas

Criterios de inclusión:

1. Confirmación histológica o citológica de una neoplasia maligna sólida con intolerancia establecida o refractariedad a las terapias estándar
2. Edad ≥ 18 años
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
4. Los pacientes deben tener al menos un sitio de enfermedad medible (según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos [RECIST] 1.1)

5. Función adecuada de los órganos, que incluye:

   1. Función de la médula ósea mostrada por: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10⁹/L, plaquetas ≥ 100 x 10⁹/L, Hb >9 g/dL
   2. Electrolitos: calcio total (corregido por albúmina sérica) dentro de los límites normales (no se permite el requisito continuo de bisfosfonato para controlar la hipercalcemia maligna, pero se permite el uso profiláctico de bisfosfonato para prevenir la complicación esquelética de la metástasis ósea); magnesio ≥ el límite inferior de lo normal
   3. Función hepática: aspartato aminotransferasa (AST)/glutamato oxaloacetato transaminasa sérica (SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT)/glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN) o ≤ 5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas ; bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert conocido, bilirrubina total ≤ 3 x ULN, con bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN
   4. Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas ≥ 50 ml/min o tasa de filtración glomerular (TFG) calculada de 60 cc/ml utilizando la fórmula de Cockroft y Gault
6. Amilasa sérica ≤ LSN
7. Lipasa sérica ≤ LSN
8. Glucosa plasmática en ayunas ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
9. Razón internacional normalizada (INR) ≤ 2
10. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 48 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio en mujeres en edad fértil
11. Capacidad y voluntad de participar en el proceso de consentimiento informado y firmar una copia del formulario de consentimiento informado
12. Presencia de tamaño y sitio apropiados de tejido tumoral viable para la recolección segura de la biopsia del tumor (la biopsia es opcional y el requisito solo se aplica a los sujetos considerados para la etapa de expansión de la cohorte del estudio)
13. Capacidad y disposición para someterse a biopsias tumorales repetidas (la biopsia es opcional y solo se aplica a los sujetos considerados para la etapa de expansión de la cohorte del estudio)

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa (P13K) o RAD001 (si se interrumpió por toxicidad)
2. Pacientes con hipersensibilidad conocida a BKM120, RAD001 (incluidos otros rapálogos) o sus excipientes
3. Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no tratadas. Sin embargo, los pacientes con tumores metastásicos del sistema nervioso central (SNC) pueden participar en este ensayo, si el paciente está > 4 semanas desde la finalización de la terapia (incluida la radiación y/o la cirugía), está clínicamente estable en el momento del ingreso al estudio y no está recibiendo la terapia con corticosteroides para el cerebro mets.
4. Pacientes con enfermedad hepática, renal o pancreatitis aguda o crónica

5. Los pacientes tienen cualquiera de los siguientes trastornos del estado de ánimo a juicio del investigador o un psiquiatra, o que alcanzan la puntuación de corte de ≥ 12 en el Cuestionario de salud del paciente-9 (PHQ-9) o un corte de ≥ 15 en el Generalized la escala del estado de ánimo del Trastorno de ansiedad-7 (GAD-7), respectivamente, o selecciona una respuesta positiva de '1, 2 o 3' a las preguntas número 9 sobre la posibilidad de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total de la PHQ-9) :

   1. Antecedentes médicamente documentados o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de hacer daño a otros) o pacientes con los trastornos de personalidad no son elegibles. Nota: para pacientes con tratamientos psicotrópicos en curso al inicio del estudio, la dosis y el programa no deben modificarse dentro de las 6 semanas previas al inicio del fármaco del estudio.
   2. ≥ Criterios comunes de toxicidad para efectos adversos (CTCAE) ansiedad de grado 3
   3. Nota: El juicio psiquiátrico anula el resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo o el juicio de los investigadores.

6. El paciente tiene una enfermedad cardíaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:

   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por escaneo de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
   • Intervalo QT corregido (QTc) > 480 mseg en el ECG de detección (usando la fórmula del intervalo QT corregido [QTcF] de Fridericia)
   • Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos
   • Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
   • Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
   • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
   • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardiaca
   • Pericarditis sintomática

7. El paciente tiene antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

   • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías de la pared regional preexistentes en la evaluación de la función de FEVI
   • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
   • Miocardiopatía documentada
8. Diarrea activa ≥ CTCAE grado 2
9. Pacientes con manifestación clínica de diabetes mellitus no controlada (es decir, tratados y/o con signos clínicos) o diabetes mellitus inducida por esteroides
10. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BKM120 (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados). Los pacientes con diarrea no resuelta serán excluidos como se indicó anteriormente.
11. Pacientes que han sido tratados con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF]) ≤ 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio. La terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inició al menos 2 semanas antes de la inscripción, puede continuar.
12. Los pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes y el tratamiento no puede interrumpirse ni cambiarse a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio. Consulte la Tabla 5-2 o una lista de medicamentos prohibidos para prolongar el intervalo QT con riesgo de Torsades de Pointes.
13. Pacientes que reciben tratamiento crónico con esteroides u otro agente inmunosupresor. Nota: aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), colirios o inyecciones locales (p. ej., intraarticular) están permitidas. Pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas, que están en tratamiento estable con dosis bajas de corticosteroides (p. dexametasona 2 mg/día, prednisolona 10 mg/día) durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio son elegibles.
14. Pacientes que hayan recibido quimioterapia o terapia contra el cáncer dirigida ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticuerpos o mitomicina-C) antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
15. Pacientes que hayan recibido cualquier tratamiento de molécula pequeña continuo o intermitente (excluyendo anticuerpos monoclonales) ≤ 5 semividas efectivas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento
16. Pacientes que hayan recibido radioterapia de campo amplio ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
17. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
18. Pacientes que actualmente estén tomando dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de cumadina.
19. Mujeres embarazadas o en período de lactancia o adultos en edad reproductiva que no empleen un método eficaz de control de la natalidad. Los anticonceptivos de doble barrera deben ser utilizados durante el ensayo por ambos sexos. Los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran efectivos para este estudio. Las mujeres en edad fértil, definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que han tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores), deben tener una prueba de embarazo en suero negativa ≤ 72 horas antes de iniciar el tratamiento.
20. Enfermedad hepática como cirrosis o insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C). Nota: Se debe realizar una evaluación detallada del historial médico de la hepatitis B/C y los factores de riesgo en la selección para todos los pacientes. Se requieren pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de ARN del virus de la hepatitis B (VHB) y del virus de la hepatitis C (VHC) en la selección para todos los pacientes con un historial médico positivo basado en factores de riesgo y/o confirmación de infección previa por VHB/VHC.
21. Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
22. Historial de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años, excepto carcinoma de células basales curado de la piel, carcinoma ductal in situ tratado (DCIS), cáncer de próstata en etapa temprana curado sin antígeno prostático específico detectable (PSA) o carcinoma in situ extirpado del cuello uterino
23. Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas durante el período de estudio o dentro de 1 semana del ingreso al estudio. Se debe evitar el contacto cercano con quienes hayan recibido vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con everolimus. Ejemplos de vacunas vivas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, poliomielitis oral, bacilo de Calmette-Guérin (BCG), fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a.
24. Pacientes que toman medicamentos conocidos por ser inhibidores potentes de CYP3A
25. Pacientes que actualmente reciben tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y potentes de la isoenzima citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A), y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
26. Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. ej., infección activa o no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo
27. El paciente no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador.