Een Fase I-studie van BKM120 en Everolimus bij geavanceerde solide maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Histologische of cytologische bevestiging van een solide maligniteit met vastgestelde intolerantie of ongevoeligheid voor standaardtherapieën
2. Leeftijd ≥ 18 jaar
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2
4. Patiënten moeten ten minste één locatie van meetbare ziekte hebben (volgens de criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren [RECIST] 1.1)

5. Adequate orgaanfunctie, waaronder:

   1. Beenmergfunctie zoals weergegeven door: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 10⁹/l, Hb >9 g/dl
   2. Elektrolyten: Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale grenzen (voortdurende behoefte aan bisfosfonaat om kwaadaardige hypercalciëmie onder controle te houden is niet toegestaan, maar profylactisch gebruik van bisfosfonaat om skeletcomplicaties van botmetastasen te voorkomen is toegestaan); magnesium ≥ de ondergrens van normaal
   3. Leverfunctie: aspartaataminotransferase (AST)/serumglutamaatoxaloacetaattransaminase (SGOT) en alanineaminotransferase (ALT)/serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 5,0 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn ; serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN bij patiënten met bekend syndroom van Gilbert, totaal bilirubine ≤ 3 x ULN, met direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN
   4. Nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of 24-uursklaring ≥ 50 ml/min of berekende glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van 60 cc/ml met behulp van de formule van Cockroft en Gault
6. Serumamylase ≤ ULN
7. Serumlipase ≤ ULN
8. Nuchtere plasmaglucose ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
9. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 2
10. Negatieve serumzwangerschapstest binnen 48 uur voor aanvang van de studiebehandeling bij vrouwen die zwanger kunnen worden
11. Mogelijkheid en bereidheid om deel te nemen aan het proces van geïnformeerde toestemming en ondertekening van een kopie van het formulier voor geïnformeerde toestemming
12. Aanwezigheid van de juiste grootte en locatie van levensvatbaar tumorweefsel voor veilige verzameling van tumorbiopten (de biopsie is optioneel en de vereiste is alleen van toepassing op proefpersonen die in aanmerking komen voor de uitbreidingscohortfase van het onderzoek)
13. Vermogen en bereidheid om herhaalde tumorbiopten te ondergaan (de biopsie is optioneel en alleen van toepassing op proefpersonen die in aanmerking komen voor de expansiecohortfase van het onderzoek)

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die eerder zijn behandeld met een fosfatidylinositol-3-kinase (P13K)-remmer of RAD001 (indien stopgezet wegens toxiciteit)
2. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor BKM120, RAD001 (inclusief andere rapalogen) of hun hulpstoffen
3. Patiënten met onbehandelde symptomatische hersenmetastasen zijn uitgesloten. Patiënten met gemetastaseerde tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS) kunnen echter deelnemen aan deze studie, als de patiënt meer dan 4 weken verwijderd is van de voltooiing van de therapie (inclusief bestraling en/of chirurgie), klinisch stabiel is op het moment van deelname aan de studie en geen therapie met corticosteroïden voor de hersenen.
4. Patiënten met acute of chronische lever-, nierziekte of pancreatitis

5. Patiënten hebben een van de volgende stemmingsstoornissen zoals beoordeeld door de onderzoeker of een psychiater, of die voldoet aan de grenswaarde van ≥ 12 in de Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) of een grenswaarde van ≥ 15 in de gegeneraliseerde Angststoornis-7 (GAD-7) stemmingsschaal, respectievelijk, of selecteert een positief antwoord van '1, 2 of 3' op vraag nummer 9 met betrekking tot de kans op zelfmoordgedachten in de PHQ-9 (onafhankelijk van de totale score van de PHQ-9) :

   1. Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten (onmiddellijk risico om anderen schade toe te brengen) of patiënten met actieve ernstige persoonlijkheidsstoornissen komen niet in aanmerking. Opmerking: voor patiënten met psychotrope behandelingen die aan de gang zijn bij baseline, mogen de dosis en het schema niet worden gewijzigd binnen de 6 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
   2. ≥ Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) graad 3 angst
   3. Opmerking: het psychiatrische oordeel heeft voorrang boven het resultaat van de stemmingsbeoordelingsvragenlijst of het oordeel van de onderzoeker.

6. Patiënt heeft een actieve hartaandoening, waaronder een van de volgende:

   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
   • Gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 480 msec op screening-ECG (met behulp van de Fridericia's gecorrigeerde QT-interval [QTcF]-formule)
   • Angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicatie vereist
   • Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
   • Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie
   • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
   • Valvulaire ziekte met documentcompromis in de hartfunctie
   • Symptomatische pericarditis

7. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende:

   • Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, gedocumenteerd door aanhoudend verhoogde cardiale enzymen of reeds bestaande regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de LVEF-functie
   • Geschiedenis van of gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
   • Gedocumenteerde cardiomyopathie
8. Actieve diarree ≥ CTCAE graad 2
9. Patiënten met een klinische manifestatie van ongecontroleerde diabetes mellitus (d.w.z. behandeld en/of met klinische symptomen) of steroïde-geïnduceerde diabetes mellitus
10. Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van BKM120 significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm). Patiënten met onopgeloste diarree worden uitgesloten zoals eerder aangegeven.
11. Patiënten die zijn behandeld met hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF], granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor [GM-CSF]) ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. De behandeling met erytropoëtine of darbepoëtine, indien gestart ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving, kan worden voortgezet.
12. Patiënten die momenteel worden behandeld met medicatie met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsades de pointes en de behandeling kunnen niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen. Raadpleeg tabel 5-2 of een lijst met verboden QT-verlengende geneesmiddelen met risico op torsades de pointes.
13. Patiënten die chronisch worden behandeld met steroïden of een ander immunosuppressivum. Opmerking: Topische toepassingen (bijv. bij huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. bij obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulair) zijn toegestaan. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen, die een stabiele behandeling met lage doses corticosteroïden ondergaan (bijv. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) gedurende ten minste 14 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling in aanmerking komen.
14. Patiënten die chemotherapie of gerichte antikankertherapie ≤ 4 weken (6 weken voor nitroso-urea, antilichamen of mitomycine-C) hebben gekregen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
15. Patiënten die een continue of intermitterende therapie met kleine moleculen (exclusief monoklonale antilichamen) ≤ 5 effectieve halfwaardetijden hebben gekregen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
16. Patiënten die ≤ 4 weken radiotherapie hebben ondergaan of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
17. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
18. Patiënten die momenteel therapeutische doses warfarine-natrium of een ander van coumadine afgeleid antistollingsmiddel gebruiken.
19. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of volwassenen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Anticonceptiva met dubbele barrière moeten tijdens de proef door beide geslachten worden gebruikt. Orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door cytochroom P450-interacties en worden daarom niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. die in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment ongesteld zijn geweest), moeten een negatieve serumzwangerschapstest ≤ 72 uur vóór aanvang van de behandeling.
20. Leverziekte zoals cirrose of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C). Opmerking: bij de screening van alle patiënten moet een gedetailleerde beoordeling van de medische geschiedenis en risicofactoren van hepatitis B/C worden uitgevoerd. Hepatitis B-virus (HBV) DNA- en hepatitis C-virus (HCV) RNA-polymerasekettingreactie (PCR)-testen zijn vereist bij de screening van alle patiënten met een positieve medische voorgeschiedenis op basis van risicofactoren en/of bevestiging van een eerdere HBV/HCV-infectie.
21. Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
22. Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 3 jaar, behalve genezen basaalcelcarcinoom van de huid, behandeld ductaal carcinoom in situ (DCIS), genezen prostaatkanker in een vroeg stadium zonder detecteerbaar prostaatspecifiek antigeen (PSA) of weggesneden carcinoom in situ van de cervix
23. Patiënten mogen tijdens de studieperiode of binnen 1 week na aanvang van de studie geen immunisatie met verzwakte levende vaccins krijgen. Nauw contact met degenen die verzwakte levende vaccins hebben gekregen, moet tijdens de behandeling met everolimus worden vermeden. Voorbeelden van levende vaccins zijn intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), gele koorts-, varicella- en TY21a-tyfusvaccins.
24. Patiënten die medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A-remmers zijn
25. Patiënten die momenteel worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A), en de behandeling kan niet worden stopgezet of overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen.
26. Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen
27. Patiënt kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of niet volledig meewerken met de onderzoeker