Et fase I-studie af BKM120 og Everolimus i avancerede solide maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftelse af en solid malignitet med etableret intolerance eller modstandsdygtighed over for standardbehandlinger
2. Alder ≥ 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2
4. Patienter skal have mindst ét ​​sted med målbar sygdom (pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer [RECIST] 1.1-kriterier)

5. Tilstrækkelig organfunktion, herunder:

   1. Knoglemarvsfunktion som vist ved: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L, blodplader ≥ 100 x 10⁹/L, Hb >9 g/dL
   2. Elektrolytter: Totalt calcium (korrigeret for serumalbumin) inden for normale grænser (vedvarende behov for bisphosphonat for at kontrollere malign hypercalcæmi er ikke tilladt, men profylaktisk brug af bisphosphonat for at forhindre skeletkomplikation af knoglemetastaser er tilladt); magnesium ≥ den nedre normalgrænse
   3. Leverfunktion: aspartat aminotransferase (AST)/serum glutamat oxaloacetat transaminase (SGOT) og alanin aminotransferase (ALT)/serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ ULN, hvis lever x ULN er til stede ; serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN hos patienter med kendt Gilbert-syndrom, total bilirubin ≤ 3 x ULN, med direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   4. Nyrefunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timers clearance ≥ 50 ml/min eller beregnet glomerulær filtrationshastighed (GFR) på 60cc/ml ved hjælp af formlen Cockroft og Gault
6. Serumamylase ≤ ULN
7. Serumlipase ≤ ULN
8. Fastende plasmaglukose ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
9. International normaliseret ratio (INR) ≤ 2
10. Negativ serumgraviditetstest inden for 48 timer før start af undersøgelsesbehandling hos kvinder i den fødedygtige alder
11. Evne og vilje til at deltage i processen med informeret samtykke og underskrive en kopi af formularen til informeret samtykke
12. Tilstedeværelse af passende størrelse og sted for levedygtigt tumorvæv til sikker tumorbiopsiindsamling (biopsien er valgfri, og kravet gælder kun for emner, der overvejes til studiets ekspansionskohortestadium)
13. Evne og vilje til at gennemgå gentagne tumorbiopsier (biopsien er valgfri og gælder kun for forsøgspersoner, der overvejes til studiets ekspansionskohortestadium)

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en phosphatidylinositol 3-kinase (P13K) hæmmer eller RAD001 (hvis behandlingen er afbrudt på grund af toksicitet)
2. Patienter med kendt overfølsomhed over for BKM120, RAD001 (inklusive andre rapaloger) eller deres hjælpestoffer
3. Patienter med ubehandlede symptomatiske hjernemetastaser er udelukket. Patienter med tumorer i metastaserende centralnervesystem (CNS) kan dog deltage i dette forsøg, hvis patienten er > 4 uger fra afslutning af behandlingen (inklusive stråling og/eller kirurgi), er klinisk stabil på tidspunktet for undersøgelsens start og ikke modtager kortikosteroidbehandling til hjernen mets.
4. Patienter med akut eller kronisk lever, nyresygdom eller pancreatitis

5. Patienter har en af ​​følgende stemningslidelser som vurderet af investigator eller en psykiater, eller som opfylder cut-off-score på ≥ 12 i Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) eller en cut-off på ≥ 15 i den generaliserede Anxiety Disorder-7 (GAD-7) humørskala, henholdsvis, eller vælger et positivt svar på '1, 2 eller 3' på spørgsmål nummer 9 vedrørende potentiale for selvmordstanker i PHQ-9 (uafhængig af den samlede score for PHQ-9):

   1. Medicinsk dokumenteret anamnese med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller -idéer eller drabstanker (umiddelbar risiko for at gøre skade på andre) eller patienter med aktiv alvorlig personlighedsforstyrrelser er ikke berettigede. Bemærk: For patienter med psykotrope behandlinger, der er i gang ved baseline, bør dosis og skema ikke ændres inden for de foregående 6 uger før start af studielægemidlet.
   2. ≥ Almindelige toksicitetskriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 3 angst
   3. Bemærk: Den psykiatriske bedømmelse tilsidesætter resultatet af stemningsvurderingsspørgeskemaet eller efterforskernes bedømmelse.

6. Patienten har aktiv hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
   • Korrigeret QT-interval (QTc) > 480 msek ved screening-EKG (ved hjælp af Fridericias korrigerede QT-interval [QTcF]-formel)
   • Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin
   • Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner
   • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin
   • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker
   • Valvulær sygdom med dokumentkompromittering af hjertefunktion
   • Symptomatisk perikarditis

7. Patienten har en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

   • Myokardieinfraktioner inden for de sidste 6 måneder, dokumenteret ved vedvarende forhøjede hjerteenzymer eller præeksisterende regionale vægabnormiteter ved vurdering af LVEF-funktion
   • Anamnese med eller dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
   • Dokumenteret kardiomyopati
8. Aktiv diarré ≥ CTCAE grad 2
9. Patienter med klinisk manifestation af ukontrolleret diabetes mellitus (dvs. behandlet og/eller med kliniske tegn) eller steroid-induceret diabetes mellitus
10. Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​BKM120 (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion). Patienter med uafklaret diarré vil blive udelukket som tidligere angivet.
11. Patienter, der er blevet behandlet med en hvilken som helst hæmatopoietisk kolonistimulerende vækstfaktor (f.eks. granulocyt-koloni-stimulerende faktor [G-CSF], granulocyt-makrofag-koloni-stimulerende faktor [GM-CSF]) ≤ 2 uger før start af studielægemidlet. Behandling med erythropoietin eller darbepoetin kan fortsættes, hvis den påbegyndes mindst 2 uger før optagelsen.
12. Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducering af Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin, før studielægemidlet påbegyndes. Se venligst tabel 5-2 eller en liste over forbudte QT-forlængende lægemidler med risiko for Torsades de Pointes.
13. Patienter, der får kronisk behandling med steroider eller et andet immunsuppressivt middel. Bemærk: Topiske applikationer (f.eks. mod udslæt), inhalationsspray (f.eks. til obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulær) er tilladt. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, som er i stabil lavdosis kortikosteroidbehandling (f. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i mindst 14 dage før start af undersøgelsesbehandling er kvalificerede.
14. Patienter, der har modtaget kemoterapi eller målrettet anticancerbehandling ≤ 4 uger (6 uger for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig efter bivirkninger af en sådan behandling
15. Patienter, der har modtaget kontinuerlig eller intermitterende småmolekyleterapi (eksklusive monoklonale antistoffer) ≤ 5 effektive halveringstider før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
16. Patienter, der har modtaget bredfeltstrålebehandling ≤ 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan terapi
17. Patienter, der har gennemgået større operationer ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
18. Patienter, der i øjeblikket tager terapeutiske doser warfarinnatrium eller ethvert andet coumadin-derivat antikoagulant.
19. Kvinder, der er gravide eller ammer eller voksne med reproduktionspotentiale, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode. Dobbeltbarriere-præventionsmidler skal bruges af begge køn gennem forsøget. Orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler kan påvirkes af cytokrom P450-interaktioner og anses derfor ikke for at være effektive i denne undersøgelse. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder), skal have en negativ serumgraviditetstest ≤ 72 timer før påbegyndelse af behandlingen.
20. Leversygdom som skrumpelever eller alvorlig leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C). Bemærk: En detaljeret vurdering af Hepatitis B/C sygehistorie og risikofaktorer skal foretages ved screening for alle patienter. Hepatitis B virus (HBV) DNA og hepatitis C virus (HCV) RNA polymerase kædereaktion (PCR) test er påkrævet ved screening for alle patienter med en positiv sygehistorie baseret på risikofaktorer og/eller bekræftelse af tidligere HBV/HCV infektion.
21. Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion
22. Anamnese med en anden malignitet inden for 3 år, undtagen helbredt basalcellekarcinom i huden, behandlet duktalt carcinom in situ (DCIS), helbredt tidligt stadie af prostatacancer uden påviselig prostataspecifikt antigen (PSA) eller udskåret karcinom in situ i livmoderhalsen
23. Patienter bør ikke modtage immunisering med svækkede levende vacciner i undersøgelsesperioden eller inden for 1 uge efter påbegyndelse af undersøgelsen. Tæt kontakt med dem, der har modtaget svækkede levende vacciner, bør undgås under behandling med everolimus. Eksempler på levende vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), gul feber, varicella og TY21a tyfusvacciner.
24. Patienter, der tager medicin, der vides at være stærke CYP3A-hæmmere
25. Patienter, der i øjeblikket behandles med lægemidler, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af isoenzym cytochrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A), og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin før påbegyndelse af studielægemidlet.
26. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f.eks. aktiv eller ukontrolleret infektion), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen
27. Patienten er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigator