Uno studio di fase I su BKM120 ed Everolimus nei tumori maligni solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Conferma istologica o citologica di un tumore maligno solido con accertata intolleranza o refrattarietà alle terapie standard
2. Età ≥ 18 anni
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
4. I pazienti devono avere almeno un sito di malattia misurabile (secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] 1.1 criteri)

5. Adeguata funzione degli organi, tra cui:

   1. Funzione del midollo osseo come mostrato da: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L, piastrine ≥ 100 x 10⁹/L, Hb >9 g/dL
   2. Elettroliti: calcio totale (corretto per l'albumina sierica) entro limiti normali (non è consentito il fabbisogno continuo di bisfosfonato per controllare l'ipercalcemia maligna, ma è consentito l'uso profilattico di bisfosfonato per prevenire complicanze scheletriche delle metastasi ossee); magnesio ≥ il limite inferiore della norma
   3. Funzionalità epatica: aspartato aminotransferasi (AST)/siero glutammato ossalacetato transaminasi (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT)/siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche ; bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert nota, bilirubina totale ≤ 3 x ULN, con bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN
   4. Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore ≥ 50 mL/min o velocità di filtrazione glomerulare calcolata (GFR) di 60 cc/ml utilizzando la formula di Cockroft e Gault
6. Amilasi sierica ≤ ULN
7. Lipasi sierica ≤ ULN
8. Glicemia plasmatica a digiuno ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
9. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 2
10. Test di gravidanza su siero negativo entro 48 ore prima dell'inizio del trattamento in studio in donne potenzialmente fertili
11. Capacità e disponibilità a partecipare al processo di consenso informato e firmare una copia del modulo di consenso informato
12. Presenza di dimensioni e sito appropriati di tessuto tumorale vitale per la raccolta sicura della biopsia del tumore (la biopsia è facoltativa e il requisito è applicabile solo ai soggetti considerati per la fase di coorte di espansione dello studio)
13. Capacità e disponibilità a sottoporsi a ripetute biopsie tumorali (la biopsia è facoltativa e applicabile solo ai soggetti considerati per la fase di coorte di espansione dello studio)

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore della fosfatidilinositolo 3-chinasi (P13K) o RAD001 (se interrotto per tossicità)
2. Pazienti con nota ipersensibilità a BKM120, RAD001 (inclusi altri rapalog) o ai loro eccipienti
3. Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non trattate. Tuttavia, i pazienti con tumori metastatici del sistema nervoso centrale (SNC) possono partecipare a questo studio, se il paziente è > 4 settimane dal completamento della terapia (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico), è clinicamente stabile al momento dell'ingresso nello studio e non sta ricevendo terapia con corticosteroidi per il cervello met.
4. Pazienti con fegato acuto o cronico, malattia renale o pancreatite

5. Pazienti con uno dei seguenti disturbi dell'umore giudicati dallo sperimentatore o da uno psichiatra, o che soddisfano il punteggio limite ≥ 12 del Questionario sulla salute del paziente-9 (PHQ-9) o un limite ≥ 15 nel Generalizzato Scala dell'umore del disturbo d'ansia-7 (GAD-7), rispettivamente, o seleziona una risposta positiva di '1, 2 o 3' alle domande numero 9 riguardanti il ​​potenziale di pensieri suicidari nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9):

   1. Anamnesi clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, anamnesi di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (rischio immediato di nuocere ad altri) o pazienti con grave i disturbi di personalità non sono ammissibili. Nota: per i pazienti con trattamenti psicotropi in corso al basale, la dose e il programma non devono essere modificati nelle 6 settimane precedenti l'inizio del farmaco in studio.
   2. ≥ Ansia di grado 3 secondo i criteri comuni di tossicità per gli effetti avversi (CTCAE).
   3. Nota: il giudizio psichiatrico prevale sul risultato del questionario di valutazione dell'umore o sul giudizio degli investigatori.

6. Il paziente ha una malattia cardiaca attiva che include uno dei seguenti:

   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
   • Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec all'ECG di screening (utilizzando la formula dell'intervallo QT corretto di Fridericia [QTcF])
   • Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci anti-anginosi
   • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
   • Aritmie sopraventricolari e linfonodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
   • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
   • Malattia valvolare con compromissione documentale della funzione cardiaca
   • Pericardite sintomatica

7. Il paziente ha una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

   • Infrazione miocardica negli ultimi 6 mesi, documentata da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie della parete regionale preesistenti alla valutazione della funzione LVEF
   • Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
   • Cardiomiopatia documentata
8. Diarrea attiva ≥ grado CTCAE 2
9. Pazienti con manifestazione clinica di diabete mellito non controllato (es. trattati e/o con segni clinici) o diabete mellito indotto da steroidi
10. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BKM120 (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue). I pazienti con diarrea irrisolta saranno esclusi come precedentemente indicato.
11. Pazienti che sono stati trattati con qualsiasi fattore di crescita stimolante le colonie ematopoietiche (ad es. fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi [GM-CSF]) ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio. La terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, può essere continuata.
12. Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco in studio. Si prega di fare riferimento alla Tabella 5-2 o a un elenco di farmaci proibiti che prolungano l'intervallo QT con rischio di torsioni di punta.
13. Pazienti sottoposti a trattamento cronico con steroidi o altri agenti immunosoppressori. Nota: applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intra-articolare) sono consentiti. Pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate, che sono in trattamento stabile con corticosteroidi a basso dosaggio (ad es. desametasone 2 mg/die, prednisolone 10 mg/die) per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio sono ammissibili.
14. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o terapia antitumorale mirata ≤ 4 settimane (6 settimane per nitrosourea, anticorpi o mitomicina-C) prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
15. Pazienti che hanno ricevuto terapie a piccole molecole continue o intermittenti (esclusi gli anticorpi monoclonali) ≤ 5 emivite efficaci prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
16. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ad ampio campo ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
17. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
18. Pazienti che stanno attualmente assumendo dosi terapeutiche di warfarin sodico o qualsiasi altro anticoagulante derivato dalla cumadina.
19. Donne in gravidanza o che allattano o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite. I contraccettivi a doppia barriera devono essere utilizzati durante la prova da entrambi i sessi. I contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e pertanto non sono considerati efficaci per questo studio. Le donne in età fertile, definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ovvero, che hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi), devono avere un test di gravidanza su siero negativo ≤ 72 ore prima dell'inizio del trattamento.
20. Malattia epatica come cirrosi o grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C). Nota: allo screening di tutti i pazienti deve essere effettuata una valutazione dettagliata dell'anamnesi medica dell'epatite B/C e dei fattori di rischio. I test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) e della reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'RNA del virus dell'epatite C (HCV) sono richiesti allo screening per tutti i pazienti con anamnesi positiva basata su fattori di rischio e/o conferma di precedente infezione da HBV/HCV.
21. Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
22. Storia di un altro tumore maligno entro 3 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle curato, del carcinoma duttale trattato in situ (DCIS), del carcinoma prostatico allo stadio iniziale curato senza antigene prostatico specifico (PSA) rilevabile o del carcinoma asportato in situ della cervice
23. I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati durante il periodo di studio o entro 1 settimana dall'ingresso nello studio. Durante il trattamento con everolimus deve essere evitato il contatto stretto con coloro che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati. Esempi di vaccini vivi includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a.
24. Pazienti che assumono farmaci noti per essere potenti inibitori del CYP3A
25. I pazienti che sono attualmente trattati con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) e il trattamento non possono essere interrotti o passati a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco in studio.
26. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. infezione attiva o incontrollata) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo
27. - Il paziente non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore