Vaiheen I tutkimus BKM120:sta ja everolimuusista pitkälle edenneissä kiinteissä pahanlaatuisissa kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kiinteän pahanlaatuisen kasvaimen histologinen tai sytologinen vahvistus, jossa on todettu intoleranssi tai resistentti tavanomaisille hoidoille
2. Ikä ≥ 18 vuotta
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2
4. Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva sairaus (kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerit [RECIST] 1.1 kriteerit)

5. Riittävä elimen toiminta, mukaan lukien:

   1. Luuytimen toiminta osoittaa: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l, verihiutaleet ≥ 100 x 10⁹/l, Hb >9 g/dl
   2. Elektrolyytit: Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla) normaaleissa rajoissa (jatkuva bisfosfonaatin tarve pahanlaatuisen hyperkalsemian hallitsemiseksi ei ole sallittu, mutta bisfosfonaatin profylaktinen käyttö luumetastaasien luustokomplikaatioiden estämiseksi on sallittua); magnesium ≥ normaalin alaraja
   3. Maksan toiminta: aspartaattiaminotransferaasi (AST) / seerumin glutamaattioksalioasetaattitransaminaasi (SGOT) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) / seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (SGPT) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 5,0 x ULN, jos maksan metastaat ovat läsnä ; seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini ≤ 3 x ULN, suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN
   4. Munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai 24 tunnin puhdistuma ≥ 50 ml/min tai laskettu glomerulussuodatusnopeus (GFR) 60cc/ml Cockroftin ja Gaultin kaavalla
6. Seerumin amylaasi ≤ ULN
7. Seerumin lipaasi ≤ ULN
8. Plasman paastoglukoosi ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
9. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 2
10. Negatiivinen seerumin raskaustesti 48 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista hedelmällisessä iässä oleville naisille
11. Kyky ja halu osallistua tietoisen suostumuksen prosessiin ja allekirjoittaa kopion tietoisen suostumuksen lomakkeesta
12. Elinkykyisen kasvainkudoksen koko ja paikka sopivan kokoinen ja paikka turvalliseen kasvainbiopsian keräämiseen (biopsia on valinnainen ja vaatimus koskee vain koehenkilöitä, jotka otetaan huomioon tutkimuksen laajennuskohorttivaiheessa)
13. Kyky ja halu tehdä toistuvia kasvainbiopsioita (biopsia on valinnainen ja soveltuu vain tutkimushenkilöihin, jotka otetaan huomioon tutkimuksen laajennuskohorttivaiheessa)

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasin (P13K) estäjillä tai RAD001-hoidolla (jos hoito on keskeytetty toksisuuden vuoksi)
2. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä BKM120:lle, RAD001:lle (mukaan lukien muut rapalogit) tai niiden apuaineille
3. Potilaat, joilla on hoitamattomia oireenmukaisia ​​aivometastaaseja, eivät sisälly tähän. Potilaat, joilla on metastaattisia keskushermoston kasvaimia, voivat kuitenkin osallistua tähän tutkimukseen, jos potilas on yli 4 viikkoa hoidon päättymisestä (mukaan lukien sädehoito ja/tai leikkaus), on kliinisesti vakaa tutkimukseen saapuessaan eikä saa kortikosteroidihoito aivoille mets.
4. Potilaat, joilla on akuutti tai krooninen maksasairaus, munuaissairaus tai haimatulehdus

5. Potilaalla on jokin seuraavista mielialahäiriöistä tutkijan tai psykiatrin arvioiden mukaan tai joka täyttää Potilaan terveyskyselyn 9 (PHQ-9) raja-arvon ≥ 12 tai yleisen kyselyn rajan ≥ 15 Ahdistuneisuushäiriö-7 (GAD-7) mielialaasteikko tai valitsee positiivisen vastauksen '1, 2 tai 3' kysymyksiin numero 9 koskien itsemurha-ajatusten mahdollisuutta PHQ-9:ssä (riippumatta kyselyn kokonaispisteistä PHQ-9) :

   1. Lääketieteellisesti dokumentoitu vakava masennusjakso tai aktiivinen masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II), pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, aikaisemmat itsemurhayritykset tai -ajatukset tai murha-ajatukset (välitön vaara vahingoittaa muita) tai potilaat, joilla on aktiivinen vakava persoonallisuushäiriöt eivät kelpaa. Huomautus: potilaiden, joilla on käynnissä psykotrooppisia hoitoja lähtötilanteessa, annosta ja aikataulua ei pidä muuttaa tutkimuslääkkeen aloittamista edeltäneiden 6 viikon aikana.
   2. ≥ Haittavaikutusten yleiset toksisuuskriteerit (CTCAE) asteen 3 ahdistuneisuus
   3. Huomaa: Psykiatrinen tuomio kumoaa mielialan arviointikyselyn tuloksen tai tutkijan arvion.

6. Potilaalla on aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

   • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä Multiple Gated -kuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO)
   • Korjattu QT-aika (QTc) > 480 ms seulonta-EKG:ssä (käyttämällä Friderician korjattua QT-välin [QTcF] kaavaa)
   • Angina pectoris, joka edellyttää angina pectoris -lääkityksen käyttöä
   • Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia
   • Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei voida hallita lääkityksellä
   • Johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen
   • Läppäsairaus, johon liittyy sydämen toimintahäiriö
   • Oireinen perikardiitti

7. Potilaalla on ollut sydämen vajaatoimintaa, mukaan lukien jokin seuraavista:

   • Sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, joka on dokumentoitu jatkuvasti kohonneina sydämen entsyymeinä tai aiemmin esiintyneinä alueellisen seinämän poikkeavuuksina LVEF-toiminnan arvioinnissa
   • Aiempi tai dokumentoitu sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
   • Dokumentoitu kardiomyopatia
8. Aktiivinen ripuli ≥ CTCAE aste 2
9. Potilaat, joilla on hallitsemattoman diabetes mellituksen kliinisiä oireita (esim. hoidettu ja/tai kliinisiä oireita) tai steroidien aiheuttama diabetes mellitus
10. Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa BKM120:n imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio). Potilaat, joilla on ratkaisematon ripuli, suljetaan pois, kuten aiemmin mainittiin.
11. Potilaat, joita on hoidettu millä tahansa hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivilla kasvutekijöillä (esim. granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä [G-CSF], granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä [GM-CSF]) ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Erytropoietiini- tai darbepoetiinihoitoa voidaan jatkaa, jos se aloitettiin vähintään 2 viikkoa ennen osallistumista.
12. Potilaita, jotka saavat parhaillaan hoitoa lääkkeillä, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai indusoida Torsades de Pointesia, ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Katso Taulukko 5-2 tai luettelo kielletyistä QT-aikaa pidentävistä lääkkeistä, joihin liittyy Torsades de Pointes -riski.
13. Potilaat, jotka saavat kroonista hoitoa steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla. Huomautus: Paikalliset sovellukset (esim. ihottumaan), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim. nivelensisäinen) ovat sallittuja. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivometastaaseja ja jotka saavat vakaata pieniannoksista kortikosteroidihoitoa (esim. deksametasoni 2 mg/vrk, prednisoloni 10 mg/vrk) vähintään 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
14. Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai kohdennettua syöpähoitoa ≤ 4 viikkoa (6 viikkoa nitrosourealle, vasta-aineille tai mitomysiini-C:lle) ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
15. Potilaat, jotka ovat saaneet jatkuvaa tai ajoittaista pienimolekyylistä terapeuttista lääkettä (pois lukien monoklonaaliset vasta-aineet), joiden puoliintumisaika on ≤ 5 ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
16. Potilaat, jotka ovat saaneet laajakentän sädehoitoa ≤ 4 viikkoa tai rajoitettua sädehoitoa lievitykseen ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
17. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
18. Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan terapeuttisia annoksia varfariininatriumia tai mitä tahansa muuta kumadiinijohdannaista antikoagulanttia.
19. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää. Molempien sukupuolten on käytettävä kaksoisesteehkäisyä tutkimuksen aikana. Sytokromi P450 -interaktiot voivat vaikuttaa oraalisiin, implantoitaviin tai injektoitaviin ehkäisyvalmisteisiin, joten niitä ei pidetä tehokkaina tässä tutkimuksessa. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, jotka määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi, joille ei ole tehty kohdunpoistoa tai jotka eivät ole olleet luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 peräkkäiseen kuukauteen (eli joilla on ollut kuukautiset edellisten 12 peräkkäisen kuukauden aikana), on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti ≤ 72 tuntia ennen hoidon aloittamista.
20. Maksasairaus, kuten kirroosi tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C). Huomautus: Hepatiitti B/C:n sairaushistorian ja riskitekijöiden yksityiskohtainen arviointi on tehtävä seulonnan yhteydessä kaikille potilaille. Hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA- ja hepatiitti C -viruksen (HCV) RNA-polymeraasiketjureaktio (PCR) -testaus vaaditaan seulonnassa kaikille potilaille, joilla on positiivinen sairaushistoria riskitekijöiden ja/tai aiemman HBV/HCV-infektion varmistuksen perusteella.
21. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektion tunnettu diagnoosi
22. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia kolmen vuoden sisällä, paitsi parannettu ihon tyvisolusyöpä, hoidettu duktaalinen syöpä in situ (DCIS), parantunut varhaisen vaiheen eturauhassyöpä ilman havaittavaa eturauhasspesifistä antigeeniä (PSA) tai leikattu kohdunkaulan karsinooma in situ
23. Potilaita ei tule immunisoida heikennetyillä elävillä rokotteilla tutkimusjakson aikana tai 1 viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta. Lähikontaktia heikennettyjä eläviä rokotteita saaneiden kanssa tulee välttää everolimuusihoidon aikana. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat nenänsisäinen influenssa-, tuhkarokko-, sikotauti-, vihurirokko-, oraalinen polio-, Bacillus Calmette-Guérin- (BCG), keltakuumerokotteet, vesirokko- ja TY21a-lavantautirokotteet.
24. Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A:n estäjiä
25. Potilaita, joita hoidetaan tällä hetkellä lääkkeillä, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​ja vahvoja isoentsyymi sytokromi P450 estäjiä tai indusoijia, perhe 3, alaperhe A (CYP3A), ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
26. Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat samanaikaiset sairaudet (esim. aktiivinen tai hallitsematon infektio), jotka voivat aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen
27. Potilas ei pysty tai halua noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai tehdä täydellistä yhteistyötä tutkijan kanssa