Une étude de phase I sur le BKM120 et l'évérolimus dans les tumeurs malignes solides avancées

Critère d'intégration:

1. Confirmation histologique ou cytologique d'une tumeur maligne solide avec une intolérance ou une réfractaire établie aux thérapies standard
2. Âge ≥ 18 ans
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
4. Les patients doivent avoir au moins un site de maladie mesurable (selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST] 1.1)

5. Fonction organique adéquate, y compris :

   1. Fonction de la moelle osseuse illustrée par : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L, plaquettes ≥ 100 x 10⁹/L, Hb > 9 g/dL
   2. Électrolytes : calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) dans les limites normales (le besoin continu de bisphosphonates pour contrôler l'hypercalcémie maligne n'est pas autorisé, mais l'utilisation prophylactique de bisphosphonates pour prévenir les complications squelettiques des métastases osseuses est autorisée) ; magnésium ≥ la limite inférieure de la normale
   3. Fonction hépatique : aspartate aminotransférase (AST)/glutamate oxaloacétate transaminase sérique (SGOT) et alanine aminotransférase (ALT)/glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes ; bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert connu, bilirubine totale ≤ 3 x LSN, avec bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN
   4. Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance sur 24 heures ≥ 50 ml/min ou débit de filtration glomérulaire (DFG) calculé de 60 cc/ml en utilisant la formule de Cockroft et Gault
6. Amylase sérique ≤ LSN
7. Lipase sérique ≤ LSN
8. Glycémie à jeun ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
9. Rapport international normalisé (INR) ≤ 2
10. Test de grossesse sérique négatif dans les 48 heures précédant le début du traitement à l'étude chez les femmes en âge de procréer
11. Capacité et volonté de participer au processus de consentement éclairé et signature d'une copie du formulaire de consentement éclairé
12. Présence d'une taille et d'un site appropriés de tissu tumoral viable pour une collecte de biopsie tumorale en toute sécurité (la biopsie est facultative et l'exigence ne s'applique qu'aux sujets considérés pour l'étape de cohorte d'expansion de l'étude)
13. Capacité et volonté de subir des biopsies tumorales répétées (la biopsie est facultative et ne s'applique qu'aux sujets considérés pour l'étape de cohorte d'expansion de l'étude)

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de la phosphatidylinositol 3-kinase (P13K) ou RAD001 (si arrêté pour toxicité)
2. Patients présentant une hypersensibilité connue au BKM120, RAD001 (y compris d'autres rapalogues) ou à leurs excipients
3. Les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non traitées sont exclus. Cependant, les patients atteints de tumeurs métastatiques du système nerveux central (SNC) peuvent participer à cet essai, si le patient est > 4 semaines après la fin du traitement (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie), est cliniquement stable au moment de l'entrée dans l'étude et ne reçoit pas la corticothérapie pour les mets cérébraux.
4. Patients atteints d'insuffisance hépatique, rénale ou de pancréatite aiguë ou chronique

5. Les patients ont l'un des troubles de l'humeur suivants, tels que jugés par l'investigateur ou un psychiatre, ou qui répondent au score seuil ≥ 12 du questionnaire sur la santé du patient-9 (PHQ-9) ou un seuil ≥ 15 dans le questionnaire généralisé l'échelle d'humeur du trouble anxieux-7 (GAD-7), respectivement, ou sélectionne une réponse positive de '1, 2 ou 3' à la question numéro 9 concernant le potentiel de pensées suicidaires dans le PHQ-9 (indépendamment du score total de l'échelle PHQ-9) :

   1. Antécédents médicalement documentés ou épisode dépressif majeur actif, trouble bipolaire (I ou II), trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie, antécédents de tentative ou d'idéation suicidaire, ou d'idées d'homicide (risque immédiat de nuire à autrui) ou patients atteints de les troubles de la personnalité ne sont pas éligibles. Remarque : pour les patients avec des traitements psychotropes en cours au départ, la dose et le calendrier ne doivent pas être modifiés dans les 6 semaines précédant le début du médicament à l'étude.
   2. ≥ Critères communs de toxicité pour les effets indésirables (CTCAE) anxiété de grade 3
   3. Remarque : Le jugement psychiatrique annule le résultat du questionnaire d'évaluation de l'humeur ou le jugement des enquêteurs.

6. Le patient a une maladie cardiaque active, y compris l'un des éléments suivants :

   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % telle que déterminée par un balayage d'acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)
   • Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 msec sur l'ECG de dépistage (en utilisant la formule de l'intervalle QT corrigé [QTcF] de Fridericia)
   • Angine de poitrine nécessitant l'utilisation de médicaments anti-angineux
   • Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes
   • Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments
   • Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque
   • Maladie valvulaire avec atteinte documentée de la fonction cardiaque
   • Péricardite symptomatique

7. Le patient a des antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

   • Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, documenté par des enzymes cardiaques élevées persistantes ou des anomalies préexistantes de la paroi régionale lors de l'évaluation de la fonction FEVG
   • Antécédents ou documenté d'insuffisance cardiaque congestive (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
   • Cardiomyopathie documentée
8. Diarrhée active ≥ CTCAE grade 2
9. Les patients présentant des manifestations cliniques de diabète sucré non contrôlé (c.-à-d. traités et/ou présentant des signes cliniques) ou un diabète sucré cortico-induit
10. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du BKM120 (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle). Les patients souffrant de diarrhée non résolue seront exclus comme indiqué précédemment.
11. Patients qui ont été traités avec des facteurs de croissance stimulant les colonies hématopoïétiques (par exemple, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], le facteur de stimulation des colonies de macrophages de granulocytes [GM-CSF]) ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude. Le traitement à l'érythropoïétine ou à la darbépoétine, s'il est initié au moins 2 semaines avant l'inscription, peut être poursuivi.
12. Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes et le traitement ne peuvent pas être interrompus ou remplacés par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude. Veuillez vous référer au tableau 5-2 ou à une liste des médicaments prohibés allongeant l'intervalle QT avec risque de torsades de pointes.
13. Patients recevant un traitement chronique avec des stéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur. Remarque : Applications topiques (par ex. pour les éruptions cutanées), sprays inhalés (par ex. pour les maladies obstructives des voies respiratoires), gouttes ophtalmiques ou injections locales (par ex. intra-articulaire) sont autorisés. Les patients avec des métastases cérébrales précédemment traitées, qui sont sous corticothérapie stable à faible dose (par ex. dexaméthasone 2 mg/jour, prednisolone 10 mg/jour) pendant au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude sont éligibles.
14. Patients ayant reçu une chimiothérapie ou un traitement anticancéreux ciblé ≤ 4 semaines (6 semaines pour la nitrosourée, les anticorps ou la mitomycine-C) avant le début du médicament à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'un tel traitement
15. Patients ayant reçu une thérapie continue ou intermittente à petites molécules (à l'exclusion des anticorps monoclonaux) ≤ 5 demi-vies efficaces avant le début du médicament à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie
16. Patients ayant reçu une radiothérapie à champ large ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie
17. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement
18. Patients qui prennent actuellement des doses thérapeutiques de warfarine sodique ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumadine.
19. Femmes enceintes ou allaitantes ou adultes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception. Les contraceptifs à double barrière doivent être utilisés tout au long de l'essai par les deux sexes. Les contraceptifs oraux, implantables ou injectables peuvent être affectés par les interactions avec le cytochrome P450 et ne sont donc pas considérés comme efficaces pour cette étude. Les femmes en âge de procréer, définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents), doivent avoir un test de grossesse sérique négatif ≤ 72 heures avant le début du traitement.
20. Maladie hépatique telle qu'une cirrhose ou une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Remarque : Une évaluation détaillée des antécédents médicaux et des facteurs de risque de l'hépatite B/C doit être effectuée lors du dépistage pour tous les patients. Des tests de réaction en chaîne par polymérase (PCR) du virus de l'hépatite B (VHB) et du virus de l'hépatite C (VHC) sont requis lors du dépistage pour tous les patients ayant des antécédents médicaux positifs basés sur des facteurs de risque et/ou la confirmation d'une infection antérieure par le VHB/VHC.
21. Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
22. Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans, sauf carcinome basocellulaire de la peau guéri, carcinome canalaire in situ (CCIS) traité, cancer de la prostate à un stade précoce guéri sans antigène prostatique spécifique (PSA) détectable ou carcinome in situ excisé du col de l'utérus
23. Les patients ne doivent pas être immunisés avec des vaccins vivants atténués pendant la période d'étude ou dans la semaine suivant l'entrée à l'étude. Tout contact étroit avec des personnes ayant reçu des vaccins vivants atténués doit être évité pendant le traitement par l'évérolimus. Des exemples de vaccins vivants comprennent les vaccins intranasaux contre la grippe, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le bacille de Calmette-Guérin (BCG), la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde TY21a.
24. Patients prenant des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A
25. Les patients qui sont actuellement traités avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants de l'isoenzyme cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A), et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude.
26. Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, infection active ou non contrôlée) qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole
27. Le patient est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur