Studie fáze I BKM120 a everolimu u pokročilých solidních malignit

Kritéria pro zařazení:

1. Histologické nebo cytologické potvrzení solidní malignity s prokázanou intolerancí nebo odolností vůči standardním terapiím
2. Věk ≥ 18 let
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
4. Pacienti musí mít alespoň jedno místo měřitelného onemocnění (podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] 1.1)

5. Přiměřená funkce orgánů včetně:

   1. Funkce kostní dřeně podle: absolutního počtu neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l, krevních destiček ≥ 100 x 10⁹/l, Hb >9 g/dl
   2. Elektrolyty: Celkový vápník (upravený na sérový albumin) v normálních mezích (neustálý požadavek na bisfosfonáty ke kontrole maligní hyperkalcémie není povolen, ale profylaktické použití bisfosfonátů k prevenci kostních komplikací kostních metastáz je povoleno); hořčík ≥ spodní hranice normálu
   3. Funkce jater: aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxaloacetáttransamináza (SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy ; sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN u pacientů se známým Gilbertovým syndromem, celkový bilirubin ≤ 3 x ULN, s přímým bilirubinem ≤ 1,5 x ULN
   4. Renální funkce: sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance ≥ 50 ml/min nebo vypočtená glomerulární filtrace (GFR) 60 cc/ml podle vzorce Cockrofta a Gaulta
6. Sérová amyláza ≤ ULN
7. Sérová lipáza ≤ ULN
8. Plazmatická glukóza nalačno ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
9. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2
10. Negativní těhotenský test v séru během 48 hodin před zahájením studijní léčby u žen ve fertilním věku
11. Schopnost a ochota zúčastnit se procesu informovaného souhlasu a podepsat kopii formuláře informovaného souhlasu
12. Přítomnost vhodné velikosti a místa životaschopné nádorové tkáně pro bezpečný odběr biopsie nádoru (biopsie je volitelná a požadavek se vztahuje pouze na subjekty zvažované pro fázi expanzní kohorty studie)
13. Schopnost a ochota podstoupit opakované biopsie nádoru (biopsie je volitelná a použitelná pouze u subjektů zvažovaných pro fázi expanzní kohorty studie)

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří byli předtím léčeni inhibitorem fosfatidylinositol 3-kinázy (P13K) nebo RAD001 (pokud byla léčba přerušena z důvodu toxicity)
2. Pacienti se známou přecitlivělostí na BKM120, RAD001 (včetně jiných rapalogů) nebo jejich pomocné látky
3. Pacienti s neléčenými symptomatickými mozkovými metastázami jsou vyloučeni. Této studie se však mohou zúčastnit pacienti s metastatickými nádory centrálního nervového systému (CNS), pokud je pacient > 4 týdny od ukončení léčby (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku), je klinicky stabilní v době vstupu do studie a nedostává kortikosteroidní terapie pro mozek mets.
4. Pacienti s akutním nebo chronickým onemocněním jater, ledvin nebo pankreatitidou

5. Pacienti mají některou z následujících poruch nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra nebo kteří splňují hraniční skóre ≥ 12 v dotazníku o zdraví pacienta-9 (PHQ-9) nebo hraniční hodnotu ≥ 15 v obecném Úzkostná porucha-7 (GAD-7) stupnice nálady, v tomto pořadí, nebo vybírá pozitivní odpověď „1, 2 nebo 3“ na otázky číslo 9 týkající se potenciálu sebevražedných myšlenek v PHQ-9 (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9):

   1. Lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza sebevražedných pokusů nebo myšlenek nebo vražedných myšlenek (bezprostřední riziko ublížení druhým) nebo pacientů s aktivním těžkým poruchy osobnosti nejsou způsobilé. Poznámka: U pacientů s psychotropní léčbou probíhající na počátku studie by se dávka a schéma nemělo upravovat během předchozích 6 týdnů před zahájením podávání studovaného léku.
   2. ≥ Společná kritéria toxicity pro nežádoucí účinky (CTCAE) stupeň 3 úzkosti
   3. Poznámka: Psychiatrický úsudek má přednost před výsledkem dotazníku hodnocení nálady nebo úsudkem vyšetřovatelů.

6. Pacient má aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenem s více hradlovým odběrem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
   • Korigovaný interval QT (QTc) > 480 ms na screeningovém EKG (s použitím vzorce pro korigovaný QT interval [QTcF] podle Fridericia)
   • Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků
   • Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
   • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
   • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
   • Chlopenní onemocnění s dokumentem ohrožení srdeční funkce
   • Symptomatická perikarditida

7. Pacient má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některé z následujících:

   • Infekce myokardu během posledních 6 měsíců, dokumentovaná přetrvávajícími zvýšenými srdečními enzymy nebo již existujícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce LVEF
   • Městnavé srdeční selhání v anamnéze nebo dokumentované městnavé srdeční selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
   • Dokumentovaná kardiomyopatie
8. Aktivní průjem ≥ CTCAE stupeň 2
9. Pacienti s klinickou manifestací nekontrolovaného diabetes mellitus (t.j. léčených a/nebo s klinickými příznaky) nebo diabetes mellitus vyvolaný steroidy
10. Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci BKM120 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva). Pacienti s neřešeným průjmem budou vyloučeni, jak bylo dříve indikováno.
11. Pacienti, kteří byli léčeni jakýmikoli růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. faktorem stimulujícím kolonie granulocytů [G-CSF], faktorem stimulujícím kolonie granulocytů a makrofágů [GM-CSF]) ≤ 2 týdny před zahájením studie léku. Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena alespoň 2 týdny před zařazením, může pokračovat.
12. Pacienti, kteří v současné době dostávají léčbu medikací se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukcí Torsades de Pointes a léčbu nelze před zahájením studie ukončit ani přejít na jinou medikaci. Viz tabulka 5-2 nebo seznam zakázaných léků prodlužujících QT s rizikem Torsades de Pointes.
13. Pacienti, kteří dostávají chronickou léčbu steroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem. Poznámka: Lokální aplikace (např. na vyrážku), inhalační spreje (např. na obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární) jsou povoleny. Pacienti s dříve léčenými metastázami v mozku, kteří jsou stabilně léčeni nízkými dávkami kortikosteroidů (např. dexamethason 2 mg/den, prednisolon 10 mg/den) po dobu alespoň 14 dnů před zahájením studijní léčby.
14. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo cílenou protinádorovou terapii ≤ 4 týdny (6 týdnů pro nitrosomočovinu, protilátky nebo mitomycin-C) před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
15. Pacienti, kteří dostávali jakákoli kontinuální nebo intermitentní terapeutika s malou molekulou (kromě monoklonálních protilátek) ≤ 5 účinných poločasů před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
16. Pacienti, kteří podstoupili širokopásmovou radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie
17. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové léčby
18. Pacienti, kteří v současné době užívají terapeutické dávky warfarinu sodného nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od kumadinu.
19. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce. Během zkoušky musí obě pohlaví používat dvoubariérovou antikoncepci. Perorální, implantabilní nebo injekční antikoncepce mohou být ovlivněny interakcemi cytochromu P450, a proto nejsou pro tuto studii považovány za účinné. Ženy ve fertilním věku, definované jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících), musí mít negativní těhotenský test v séru ≤ 72 hodin před zahájením léčby.
20. Onemocnění jater, jako je cirhóza nebo těžké poškození jater (Child-Pugh třída C). Poznámka: Při screeningu u všech pacientů musí být provedeno podrobné posouzení anamnézy hepatitidy B/C a rizikových faktorů. Testy DNA polymerázové řetězové reakce (PCR) viru hepatitidy B (HBV) a viru hepatitidy C (HCV) jsou vyžadovány při screeningu u všech pacientů s pozitivní anamnézou na základě rizikových faktorů a/nebo potvrzení předchozí infekce HBV/HCV.
21. Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
22. Anamnéza jiné malignity do 3 let, kromě vyléčeného bazaliomu kůže, léčeného duktálního karcinomu in situ (DCIS), vyléčeného časného stadia karcinomu prostaty bez detekovatelného prostatického specifického antigenu (PSA) nebo excidovaného karcinomu in situ děložního čípku
23. Pacienti by neměli dostávat imunizaci oslabenými živými vakcínami během období studie nebo do 1 týdne od vstupu do studie. Během léčby everolimem je třeba se vyhnout úzkému kontaktu s těmi, kteří dostali oslabené živé vakcíny. Příklady živých vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a.
24. Pacienti užívající léky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory CYP3A
25. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky, o nichž je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory izoenzymu cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A), a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie.
26. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované doprovodné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
27. Pacient není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím