Um estudo de Fase I de BKM120 e Everolimus em Malignidades Sólidas Avançadas

Critério de inclusão:

1. Confirmação histológica ou citológica de uma malignidade sólida com intolerância estabelecida ou refratariedade às terapias padrão
2. Idade ≥ 18 anos
3. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
4. Os pacientes devem ter pelo menos um local de doença mensurável (de acordo com os critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST] 1.1)

5. Função adequada dos órgãos, incluindo:

   1. Função da medula óssea demonstrada por: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L, plaquetas ≥ 100 x 10⁹/L, Hb >9 g/dL
   2. Eletrólitos: Cálcio total (corrigido para albumina sérica) dentro dos limites normais (a necessidade contínua de bifosfonato para controlar a hipercalcemia maligna não é permitida, mas o uso profilático de bisfosfonato para prevenir complicações esqueléticas de metástases ósseas é permitido); magnésio ≥ o limite inferior do normal
   3. Função hepática: aspartato aminotransferase (AST)/glutamato oxaloacetato transaminase sérica (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT)/glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT) ≤ 2,5 x Limite Superior do Normal (LSN) ou ≤ 5,0 x LSN se houver metástases hepáticas ; bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert conhecida, bilirrubina total ≤ 3 x LSN, com bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN
   4. Função renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas ≥ 50 mL/min ou taxa de filtração glomerular calculada (TFG) de 60 cc/ml usando a fórmula de Cockroft e Gault
6. Amilase sérica ≤ LSN
7. Lipase sérica ≤ LSN
8. Glicemia plasmática em jejum ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
9. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 2
10. Teste de gravidez sérico negativo dentro de 48 horas antes de iniciar o tratamento do estudo em mulheres com potencial para engravidar
11. Capacidade e vontade de participar do processo de consentimento informado e assinatura de uma cópia do formulário de consentimento informado
12. Presença de tamanho e local apropriados de tecido tumoral viável para coleta segura de biópsia de tumor (a biópsia é opcional e o requisito é aplicável apenas a indivíduos considerados para o estágio de coorte de expansão do estudo)
13. Capacidade e vontade de se submeter a biópsias tumorais repetidas (a biópsia é opcional e aplicável apenas a indivíduos considerados para o estágio de coorte de expansão do estudo)

Critério de exclusão:

1. Pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor de fosfatidilinositol 3-quinase (P13K) ou RAD001 (se descontinuado por toxicidade)
2. Pacientes com hipersensibilidade conhecida a BKM120, RAD001 (incluindo outros rapalogs) ou seus excipientes
3. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não tratadas são excluídos. No entanto, pacientes com tumores metastáticos do sistema nervoso central (SNC) podem participar deste estudo, se o paciente estiver > 4 semanas após o término da terapia (incluindo radiação e/ou cirurgia), estiver clinicamente estável no momento da entrada no estudo e não estiver recebendo corticoterapia para o cérebro atende.
4. Pacientes com doença hepática, renal ou pancreatite aguda ou crônica

5. Os pacientes têm qualquer um dos seguintes transtornos de humor, conforme julgado pelo investigador ou um psiquiatra, ou que atendem à pontuação de corte de ≥ 12 no Questionário de Saúde do Paciente-9 (PHQ-9) ou um corte de ≥ 15 no Generalizado Escala de humor do Transtorno de Ansiedade-7 (GAD-7), respectivamente, ou seleciona uma resposta positiva de '1, 2 ou 3' para as perguntas número 9 sobre o potencial para pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total do PHQ-9):

   1. História clinicamente documentada de ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (risco imediato de causar danos a outras pessoas) ou pacientes com depressão ativa grave transtornos de personalidade não são elegíveis. Observação: para pacientes com tratamentos psicotrópicos em andamento no início do estudo, a dose e o cronograma não devem ser modificados nas 6 semanas anteriores ao início do medicamento em estudo.
   2. ≥ Critérios Comuns de Toxicidade para Efeitos Adversos (CTCAE) grau 3 de ansiedade
   3. Nota: O julgamento psiquiátrico anula o resultado do questionário de avaliação de humor ou o julgamento dos investigadores.

6. O paciente tem doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
   • Intervalo QT corrigido (QTc) > 480 ms no ECG de triagem (usando a fórmula de intervalo QT corrigido [QTcF] de Fridericia)
   • Angina pectoris que requer o uso de medicação antianginosa
   • Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
   • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
   • Anormalidade de condução que requer um marca-passo
   • Doença valvular com comprometimento documental da função cardíaca
   • pericardite sintomática

7. O paciente tem um histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Infração miocárdica nos últimos 6 meses, documentada por enzimas cardíacas elevadas persistentes ou anormalidades preexistentes da parede regional na avaliação da função da FEVE
   • História ou insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
   • Cardiomiopatia documentada
8. Diarréia ativa ≥ CTCAE grau 2
9. Doentes com manifestação clínica de diabetes mellitus não controlada (i.e. tratados e/ou com sinais clínicos) ou diabetes mellitus induzida por esteroides
10. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de BKM120 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado). Pacientes com diarreia não resolvida serão excluídos conforme indicado anteriormente.
11. Pacientes que foram tratados com quaisquer fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF], fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos [GM-CSF]) ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo. A terapia com eritropoetina ou darbepoetina, se iniciada pelo menos 2 semanas antes da inscrição, pode ser continuada.
12. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Consulte a Tabela 5-2 ou uma lista de medicamentos proibidos que prolongam o intervalo QT com risco de Torsades de Pointes.
13. Pacientes recebendo tratamento crônico com esteróides ou outro agente imunossupressor. Nota: Aplicações tópicas (por exemplo, para erupções cutâneas), sprays inalados (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias respiratórias), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articular) são permitidos. Doentes com metástases cerebrais previamente tratadas, que estão em tratamento estável com corticosteróides de baixa dose (p. dexametasona 2 mg/dia, prednisolona 10 mg/dia) por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo são elegíveis.
14. Pacientes que receberam quimioterapia ou terapia anticâncer direcionada ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticorpos ou mitomicina-C) antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
15. Pacientes que receberam qualquer terapêutica contínua ou intermitente de pequenas moléculas (excluindo anticorpos monoclonais) ≤ 5 meias-vidas efetivas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
16. Pacientes que receberam radioterapia de campo amplo ≤ 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
17. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
18. Pacientes que estão atualmente tomando doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina.
19. Mulheres grávidas ou amamentando ou adultos com potencial reprodutivo que não utilizam um método eficaz de controle de natalidade. Contraceptivos de dupla barreira devem ser usados ​​durante o teste por ambos os sexos. Contraceptivos orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e, portanto, não são considerados eficazes para este estudo. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia ou que não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores), devem ter um teste de gravidez sérico negativo ≤ 72 horas antes do início do tratamento.
20. Doença hepática, como cirrose ou insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C). Nota: Uma avaliação detalhada do histórico médico de Hepatite B/C e dos fatores de risco deve ser feita na triagem de todos os pacientes. O DNA do vírus da hepatite B (HBV) e o teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) do vírus da hepatite C (HCV) são necessários na triagem para todos os pacientes com histórico médico positivo com base em fatores de risco e/ou confirmação de infecção prévia por HBV/HCV.
21. Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
22. História de outra malignidade dentro de 3 anos, exceto carcinoma basocelular curado da pele, carcinoma ductal in situ tratado (DCIS), câncer de próstata em estágio inicial curado sem antígeno prostático específico (PSA) detectável ou carcinoma excisado in situ do colo do útero
23. Os pacientes não devem receber imunização com vacinas vivas atenuadas durante o período do estudo ou dentro de 1 semana após a entrada no estudo. O contato próximo com aqueles que receberam vacinas vivas atenuadas deve ser evitado durante o tratamento com everolimo. Exemplos de vacinas vivas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a.
24. Pacientes tomando medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores do CYP3A
25. Pacientes que são atualmente tratados com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A), e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo.
26. Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo
27. O paciente não consegue ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador