子宮内膜がんにおけるブリストル・マイヤーズ スクイブ ダサチニブ Src 阻害

子宮内膜がんは、婦人科悪性腫瘍の中で最も一般的です。さらに、多くの場合、エストロゲン受容体 (ER) とプロゲステロン受容体 (PR) の両方を発現する、ホルモンによって引き起こされる腫瘍です。 ほとんどの子宮内膜がんは手術でうまく治療できますが、進行性または再発性疾患の治療にはまだ新しい薬剤が必要です。 ダサチニブは、その標的である Src ファミリー キナーゼ (SFK) がこの疾患の発生に関与している可能性があるためです。 広範囲ではありませんが、SFK と子宮内膜がんとの関連性を示す証拠が増えています。 さらに、2009 年に米国臨床腫瘍学会 (ASCO) で発表された乳がんに関する 1 つの研究では、ER 陽性の乳房腫瘍を有する患者はダサチニブに対する奏効率が高いことが実証されており、おそらくホルモン療法とダサチニブの相乗効果が示唆されています。 ダサチニブは、SFK と腫瘍血管系の成長を阻害する高い有効性、および ER への影響の可能性から、子宮内膜がんの治療における刺激的な新しい可能性を秘めています。

ダサチニブが腫瘍組織の主要な標的を阻害する能力 (がんの種類に関係なく)、および組織内の SFK の阻害と血球内の SFK の阻害の間の関係に関する疑問も、多数の臨床試験に付随する相関研究がほとんどないため、未解決です。患者における薬の有効性を評価する。 さらに、受容体を発現する組織（特に子宮および乳房）におけるエストロゲン受容体の安定性に対するダサチニブの効果も不明である。 Src キナーゼは小胞体と物理的に結合し、エストロゲンの存在下で小胞体の迅速なシグナル伝達効果の一部を媒介することが示されています.6 この物理的会合が受容体（通常はエストロゲン刺激により分解される）も安定化させる場合、ダサチニブは間接的にエストロゲン受容体シグナル伝達に影響を与える可能性があります。 Mayer の研究では、制御された 9 つの腫瘍はすべて ER/PR+ であり、ER 発現とダサチニブ応答との間に関係がある可能性が示唆されました.33 これらは、患者では未調査の問題です。 したがって、この研究の目標は、これらの問題に対処し、すべての適切ながんタイプについて、ダサチニブの SFK 単独および薬物にさらされた患者サンプルの ER に対する作用についての洞察を提供することです。 さらに、血球中の SFK の阻害が組織中のそれと相関する場合、将来の研究では組織の代わりに、または組織に加えて血液サンプルを利用してダサチニブ活性を監視することができ、そのような分析のための追加の生検または外科的サンプルの必要性がなくなります。 したがって、研究者らは、計画された子宮摘出術を受けている子宮内膜がん患者におけるダサチニブの第 0 相試験を提案しています。 この試験の目的は治療ではありません。エンドポイントは、フェーズ 0 の設計に従って変換されます。 ER 発現との潜在的な関係により、この受容体を最も頻繁に発現する類内膜腫瘍のみが研究されます (ほとんどの場合 ER を発現せず、エストロゲンに関連しない明細胞または漿液性組織とは対照的に)。

ダサチニブの広範な安全性データが現在入手可能であることを考慮して、研究者は、ダサチニブ プログラム全体で使用されている許容される最大耐用量 (MTD) までの投与を許可することを計画しています。 乳がんにおける Blackwell 試験の予備データに基づくと 34、100 mg を超える用量でも src ファミリー キナーゼの十分な阻害には疑問があります (ただし、この試験は 4 週間の治療後の定常状態で行われました)。したがって、100 mg 未満の用量に価値があるとは考えにくい. したがって、研究者は、安全性（およびおそらく測定可能なsrc阻害）を実証するために100mgから開始し、安全性を前提として200mg（測定可能なレベルの関心をもたらす可能性が高い）まで段階的に増やすことを計画しています. 可能であれば、研究者は、組織と血液の両方でアッセイの用量応答を実証する能力を期待しています。これには、2回の用量のテストも必要です。