Inhibición de Bristol-Myers Squibb Dasatinib Src en el cáncer de endometrio

El cáncer de endometrio es el más común de los tumores malignos ginecológicos; que afectó a 42,160 mujeres en los EE. UU. en 2009.1 Además, a menudo es un tumor impulsado por hormonas, que en muchos casos expresa tanto el receptor de estrógeno (ER) como el receptor de progesterona (PR). Si bien la mayoría de los cánceres de endometrio se tratan con éxito con cirugía, todavía existe la necesidad de nuevos agentes en el tratamiento de la enfermedad avanzada o recurrente. Un agente potencial es dasatinib, ya que su diana, Src Family Kinasas (SFK), se ha implicado en la génesis de la enfermedad. Aunque no es extensa, la creciente evidencia indica un vínculo entre las SFK y el cáncer de endometrio. Además, un estudio sobre cáncer de mama presentado en la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) en 2009 demostró que las pacientes con tumores de mama ER positivos tienen una tasa de respuesta más alta a dasatinib, lo que sugiere quizás una sinergia entre la terapia hormonal y dasatinib. Debido a su alta eficacia para inhibir las SFK y el crecimiento de la vasculatura tumoral, así como a los posibles efectos sobre el ER, dasatinib es una nueva y emocionante posibilidad para el tratamiento de los cánceres de endometrio.

Las preguntas sobre la capacidad de dasatinib para inhibir su objetivo principal en el tejido tumoral (independientemente del tipo de cáncer) y la relación entre la inhibición de las SFK en el tejido y las SFK en las células sanguíneas tampoco están resueltas, ya que pocos estudios correlativos han acompañado la plétora de ensayos clínicos. evaluar la eficacia del fármaco en los pacientes. Además, también se desconoce el efecto de dasatinib sobre la estabilidad del receptor de estrógeno en los tejidos que expresan el receptor (uterino y mama, en particular). Se ha demostrado que la quinasa Src se asocia físicamente con el RE y media en algunos de sus efectos de señalización rápida en presencia de estrógeno.6 Si esta asociación física también estabiliza el receptor (que normalmente se degrada con la estimulación del estrógeno), dasatinib podría afectar la señalización del receptor de estrógeno de manera indirecta. En el estudio de Mayer, los 9 tumores controlados fueron ER/PR+, lo que sugiere una posible relación entre la expresión de ER y la respuesta a dasatinib.33 Estas son preguntas inexploradas en los pacientes. Los objetivos de este estudio, por lo tanto, son abordar estas preguntas y proporcionar información para todos los tipos de cáncer apropiados sobre la acción de dasatinib en SFK solo y en la sala de emergencias en muestras de pacientes expuestos al fármaco. Además, si la inhibición de las SFK en las células sanguíneas se correlaciona con la del tejido, los estudios futuros pueden utilizar muestras de sangre en lugar o además del tejido para monitorear la actividad de dasatinib, evitando la necesidad de biopsias adicionales o muestras quirúrgicas para dichos análisis. Por lo tanto, los investigadores proponen un estudio de Fase 0 de dasatinib en pacientes con cáncer de endometrio que se someten a una histerectomía planificada. El propósito de este ensayo no será terapéutico; los puntos finales serán traslacionales según el diseño de la Fase 0. Debido a la relación potencial con la expresión de ER, solo se estudiarán los tumores endometrioides, ya que expresan con mayor frecuencia este receptor (a diferencia de las histologías de células claras o serosas, que con mayor frecuencia no expresan ER y no están relacionadas con los estrógenos).

Dados los extensos datos de seguridad ahora disponibles para dasatinib, los investigadores planean permitir la dosificación hasta la Dosis máxima tolerada (MTD) aceptada que se usa en todo el programa de dasatinib. Según los datos preliminares del ensayo Blackwell en cáncer de mama34, la inhibición adecuada de las cinasas de la familia src es cuestionable en dosis incluso superiores a 100 mg (aunque este estudio se realizó en estado estacionario después de 4 semanas de tratamiento); por lo tanto, es poco probable que las dosis inferiores a 100 mg tengan algún valor. Por lo tanto, los investigadores planean comenzar con 100 mg para demostrar la seguridad (y tal vez una inhibición medible de src) y luego escalar a 200 mg (que es más probable que resulte en niveles medibles de interés) asumiendo la seguridad. Si fuera factible, los investigadores anticiparían la capacidad de demostrar una respuesta a la dosis de nuestro ensayo tanto en tejido como en sangre, lo que también requiere probar dos dosis.