Bristol-Myers Squibb Dasatinib Src-hæmning ved endometriecancer

Endometriecancer er den mest almindelige af de gynækologiske maligniteter; påvirkede 42.160 kvinder i USA i 2009.1 Derudover er det ofte en hormondrevet tumor, der i mange tilfælde udtrykker både østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PR). Mens de fleste endometriecancer behandles med succes med kirurgi, er der stadig et behov for nye midler til behandling af fremskreden eller tilbagevendende sygdom. Et potentielt middel er dasatinib, da dets mål, Src Family Kinases (SFK'er), er blevet impliceret i tilblivelsen af ​​sygdommen. Selvom det ikke er omfattende, indikerer stigende beviser en sammenhæng mellem SFK'er og endometriecancer. Derudover viste et studie i brystkræft præsenteret ved American Society of Clinical Oncology (ASCO) i 2009, at patienter med ER-positive brysttumorer har en højere responsrate på dasatinib, hvilket måske tyder på en synergi mellem hormonbehandling og dasatinib. På grund af dets høje effektivitet til at hæmme SFK'er og vækst af tumorvaskulaturen, samt en mulig effekt på ER, er dasatinib en spændende ny mulighed for behandling af endometriecancer.

Spørgsmål vedrørende dasatinibs evne til at hæmme dets primære mål i tumorvæv (uanset kræfttype) og forholdet mellem hæmning af SFK'er i væv versus SFK'er i blodceller er også uløste, da få korrelative undersøgelser har ledsaget overfloden af ​​kliniske forsøg vurdering af lægemidlets effektivitet hos patienter. Desuden er virkningen af ​​dasatinib på stabiliteten af ​​østrogenreceptoren i de væv, der udtrykker receptoren (især livmoderen og brystet), også ukendt. Src kinase har vist sig at associere fysisk med ER og at mediere nogle af dets hurtige signaleffekter i nærvær af østrogen.6 Hvis denne fysiske association også stabiliserer receptoren (som normalt nedbrydes ved østrogenstimulering), kan dasatinib påvirke østrogenreceptorsignaleringen på en indirekte måde. I Mayer-studiet var alle 9 kontrollerede tumorer ER/PR+, hvilket tyder på en mulig sammenhæng mellem ER-ekspression og dasatinib-respons.33 Disse spørgsmål er uudforskede hos patienter. Målene for denne undersøgelse er derfor at adressere disse spørgsmål og give indsigt for alle passende cancertyper i virkningen af ​​dasatinib på SFK alene og på ER i patientprøver, der er udsat for lægemidlet. Desuden, hvis hæmning af SFK'er i blodceller korrelerer med det i væv, kan fremtidige undersøgelser bruge blodprøver i stedet for eller ud over væv til at overvåge dasatinib-aktivitet, hvilket undgår behovet for ekstra biopsier eller kirurgiske prøver til sådanne analyser. Efterforskerne foreslår derfor et fase 0-studie af dasatinib hos patienter med endometriecancer, som gennemgår planlagt hysterektomi. Formålet med dette forsøg vil ikke være terapeutisk; endepunkterne vil være translationelle i henhold til fase 0-designet. På grund af det potentielle forhold til ER-ekspression vil kun endometrioide tumorer blive undersøgt, da de oftest udtrykker denne receptor (i modsætning til clearcelle- eller serøse histologier, som oftest ikke udtrykker ER og ikke er østrogenrelaterede).

I betragtning af de omfattende sikkerhedsdata, der nu er tilgængelige for dasatinib, planlægger efterforskerne at tillade dosering op til den accepterede maksimale tolererede dosis (MTD), som bliver brugt på tværs af dasatinib-programmet. Baseret på de foreløbige data fra Blackwell-studiet i brystcancer34 er tilstrækkelig hæmning af src-familiekinaser tvivlsom ved doser, der er endnu højere end 100 mg (selvom denne undersøgelse blev udført ved steady-state efter 4 ugers behandling); det er derfor usandsynligt, at doser mindre end 100 mg vil have nogen værdi. Efterforskerne planlægger derfor at begynde med 100 mg for at demonstrere sikkerhed (og måske målbar src-hæmning) og derefter eskalere til 200 mg (hvilket er mere sandsynligt, at det resulterer i målbare niveauer af interesse) under forudsætning af sikkerhed. Hvis det er muligt, ville efterforskerne forudse evnen til at demonstrere et dosisrespons af vores assay i både væv og blod, hvilket også kræver test af to doser.