Bristol-Myers Squibb Dasatinib Src-remming bij endometriumkanker

Endometriumkanker is de meest voorkomende gynaecologische maligniteit; trof in 2009 42.160 vrouwen in de VS.1 Bovendien is het vaak een hormonaal aangedreven tumor, die in veel gevallen zowel de oestrogeenreceptor (ER) als de progesteronreceptor (PR) tot expressie brengt. Hoewel de meeste endometriumkankers met succes worden behandeld met een operatie, is er nog steeds behoefte aan nieuwe middelen bij de behandeling van gevorderde of terugkerende ziekte. Een mogelijk middel is dasatinib, aangezien het doelwit, Src Family Kinases (SFK's), betrokken is bij het ontstaan ​​van de ziekte. Hoewel niet uitgebreid, wijst toenemend bewijs op een verband tussen SFK's en endometriumkanker. Bovendien toonde een onderzoek naar borstkanker dat in 2009 werd gepresenteerd aan de American Society of Clinical Oncology (ASCO) aan dat patiënten met ER-positieve borsttumoren een hoger responspercentage hebben op dasatinib, wat mogelijk wijst op een synergie tussen hormoontherapie en dasatinib. Vanwege de hoge werkzaamheid voor het remmen van SFK's en de groei van het tumorvasculatuur, evenals mogelijke effecten op de ER, is dasatinib een opwindende nieuwe mogelijkheid voor de behandeling van endometriumkanker.

Vragen over het vermogen van dasatinib om zijn primaire doelwit in tumorweefsel te remmen (ongeacht het kankertype) en de relatie tussen remming van SFK's in weefsel vs. SFK's in bloedcellen zijn ook onopgelost, aangezien weinig correlatieve onderzoeken de overvloed aan klinische onderzoeken hebben begeleid. beoordeling van de werkzaamheid van het geneesmiddel bij patiënten. Bovendien is het effect van dasatinib op de stabiliteit van de oestrogeenreceptor in die weefsels die de receptor tot expressie brengen (met name baarmoeder en borst) ook niet bekend. Van Src-kinase is aangetoond dat het zich fysiek associeert met het ER en enkele van zijn snelle signaleringseffecten medieert in aanwezigheid van oestrogeen.6 Als deze fysieke associatie ook de receptor stabiliseert (die normaal wordt afgebroken bij oestrogeenstimulatie), kan dasatinib de oestrogeenreceptorsignalering op een indirecte manier beïnvloeden. In de Mayer-studie waren alle 9 gecontroleerde tumoren ER/PR+, wat een mogelijk verband suggereert tussen ER-expressie en dasatinib-respons.33 Dit zijn vragen die onontdekt zijn bij patiënten. Het doel van deze studie is daarom om deze vragen te beantwoorden en inzicht te verschaffen voor alle geschikte kankertypes in de werking van dasatinib op SFK alleen en op de ER in patiëntmonsters die aan het geneesmiddel zijn blootgesteld. Bovendien, als remming van SFK's in bloedcellen correleert met die in weefsel, kunnen toekomstige studies bloedmonsters gebruiken in plaats van of naast weefsel om de dasatinib-activiteit te controleren, waardoor de noodzaak van extra biopsieën of chirurgische monsters voor dergelijke analyses overbodig wordt. De onderzoekers stellen daarom een ​​fase 0-studie voor van dasatinib bij patiënten met endometriumkanker die een geplande hysterectomie ondergaan. Het doel van deze proef zal niet therapeutisch zijn; de eindpunten zullen translationeel zijn volgens het fase 0-ontwerp. Vanwege de mogelijke relatie met ER-expressie, zullen alleen endometrioïde tumoren worden bestudeerd, aangezien ze deze receptor het vaakst tot expressie brengen (in tegenstelling tot clear cell of sereuze histologieën, die meestal geen ER tot expressie brengen en niet oestrogeengerelateerd zijn).

Gezien de uitgebreide veiligheidsgegevens die nu beschikbaar zijn voor dasatinib, zijn de onderzoekers van plan om dosering toe te staan ​​tot de geaccepteerde maximaal getolereerde dosis (MTD) die in het hele dasatinib-programma wordt gebruikt. Op basis van de voorlopige gegevens van de Blackwell-studie bij borstkanker34 is adequate remming van kinasen van de src-familie twijfelachtig bij doses die zelfs hoger zijn dan 100 mg (hoewel deze studie na 4 weken behandeling bij steady-state werd uitgevoerd); het is dus onwaarschijnlijk dat doses van minder dan 100 mg enige waarde zullen hebben. De onderzoekers zijn daarom van plan om te beginnen met 100 mg om de veiligheid aan te tonen (en misschien meetbare src-remming) en vervolgens te escaleren tot 200 mg (wat waarschijnlijker resulteert in meetbare interesseniveaus), uitgaande van veiligheid. Indien mogelijk zouden de onderzoekers anticiperen op het vermogen om een ​​dosisrespons van onze assay in zowel weefsel als bloed aan te tonen, waarvoor ook twee doses moeten worden getest.