Bristol-Myers Squibb Dasatinib Src Inibição no câncer de endométrio

O câncer de endométrio é a mais comum das neoplasias ginecológicas; afetando 42.160 mulheres nos EUA em 2009.1 Além disso, muitas vezes é um tumor causado por hormônios, expressando em muitos casos tanto o receptor de estrogênio (ER) quanto o receptor de progesterona (PR). Embora a maioria dos cânceres de endométrio sejam tratados com sucesso com cirurgia, ainda há necessidade de novos agentes no tratamento da doença avançada ou recorrente. Um potencial agente é o dasatinibe, uma vez que seu alvo, Src Family Kinases (SFKs), tem sido implicado na gênese da doença. Embora não sejam extensas, evidências crescentes indicam uma ligação entre SFKs e câncer de endométrio. Além disso, um estudo sobre câncer de mama apresentado na Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) em 2009 demonstrou que pacientes com tumores de mama ER positivos têm uma taxa de resposta mais alta ao dasatinibe, sugerindo talvez uma sinergia entre a terapia hormonal e o dasatinibe. Devido à sua alta eficácia na inibição de SFKs e crescimento da vasculatura do tumor, bem como possíveis efeitos no RE, o dasatinibe é uma nova possibilidade empolgante para o tratamento de cânceres endometriais.

Questões sobre a capacidade do dasatinibe de inibir seu alvo primário no tecido tumoral (independentemente do tipo de câncer) e a relação entre a inibição de SFKs no tecido versus SFKs nas células sanguíneas também não foram resolvidas, pois poucos estudos correlativos acompanharam a infinidade de ensaios clínicos avaliar a eficácia do medicamento em pacientes. Além disso, o efeito de dasatinib na estabilidade do receptor de estrogênio nos tecidos que expressam o receptor (uterino e mama, particularmente) também é desconhecido. Demonstrou-se que a Src quinase se associa fisicamente com o ER e media alguns de seus efeitos de sinalização rápida na presença de estrogênio.6 Se essa associação física também estabilizar o receptor (que normalmente é degradado com a estimulação do estrogênio), o dasatinibe pode afetar a sinalização do receptor de estrogênio de maneira indireta. No estudo de Mayer, todos os 9 tumores controlados eram ER/PR+, sugerindo uma possível relação entre a expressão de ER e a resposta do dasatinibe.33 Essas são questões inexploradas em pacientes. Os objetivos deste estudo, portanto, são abordar essas questões e fornecer informações para todos os tipos de câncer apropriados sobre a ação do dasatinibe apenas no SFK e no ER em amostras de pacientes expostas ao medicamento. Além disso, se a inibição de SFKs nas células sanguíneas se correlacionar com a do tecido, estudos futuros podem utilizar amostras de sangue em vez de ou além do tecido para monitorar a atividade do dasatinibe, eliminando a necessidade de biópsias extras ou amostras cirúrgicas para tais análises. Os investigadores, portanto, propõem um estudo de Fase 0 de dasatinibe em pacientes com câncer de endométrio submetidas a histerectomia planejada. O objetivo deste estudo não será terapêutico; os pontos finais serão translacionais de acordo com o design da Fase 0. Devido à potencial relação com a expressão de ER, apenas os tumores endometrióides serão estudados, pois expressam mais frequentemente esse receptor (em oposição às células claras ou histologias serosas, que na maioria das vezes não expressam ER e não estão relacionadas ao estrogênio).

Dados os extensos dados de segurança agora disponíveis para o dasatinibe, os investigadores planejam permitir a dosagem até a Dose Máxima Tolerada (MTD) aceita que está sendo usada em todo o programa de dasatinibe. Com base nos dados preliminares do estudo Blackwell em câncer de mama34, a inibição adequada das quinases da família src é questionável em doses ainda maiores que 100 mg (embora este estudo tenha sido feito em estado estacionário após 4 semanas de tratamento); portanto, é improvável que doses inferiores a 100 mg tenham algum valor. Os investigadores, portanto, planejam começar com 100 mg para demonstrar segurança (e talvez inibição src mensurável) e depois aumentar para 200 mg (que tem maior probabilidade de resultar em níveis mensuráveis ​​de interesse) assumindo a segurança. Se possível, os investigadores antecipariam a capacidade de demonstrar uma resposta à dose de nosso ensaio em tecido e sangue, o que também requer o teste de duas doses.