자궁내막암에서 Bristol-Myers Squibb Dasatinib Src 억제

자궁내막암은 부인과 악성 종양 중 가장 흔합니다. 2009년 미국에서 42,160명의 여성에게 영향을 미쳤습니다.1 또한 종종 호르몬에 의해 유발된 종양으로 많은 경우에 에스트로겐 수용체(ER)와 프로게스테론 수용체(PR)를 모두 발현합니다. 대부분의 자궁내막암은 수술로 성공적으로 치료되지만 진행성 또는 재발성 질환의 치료에는 여전히 새로운 약제가 필요합니다. 하나의 잠재적 제제는 dasatinib인데, 그 표적인 SFK(Src Family Kinases)가 질병의 발생에 연루되어 있기 때문입니다. 광범위하지는 않지만 증가하는 증거는 SFK와 자궁 내막 암 사이의 연관성을 나타냅니다. 또한 2009년 American Society of Clinical Oncology(ASCO)에서 발표된 유방암에 대한 한 연구에서는 ER 양성 유방 종양 환자가 dasatinib에 대한 반응률이 더 높다는 사실이 입증되었으며, 이는 아마도 호르몬 요법과 dasatinib 간의 시너지 효과를 시사합니다. SFK 및 종양 맥관 구조의 성장을 억제하는 높은 효능과 ER에 대한 가능한 효과 때문에 dasatinib은 자궁내막암 치료를 위한 흥미로운 새로운 가능성입니다.

다사티닙이 종양 조직(암 유형에 관계없이)에서 1차 표적을 억제하는 능력과 조직 내 SFK 억제 대 혈액 세포 내 SFK 간의 관계에 관한 질문도 해결되지 않았습니다. 환자에서 약물의 효능을 평가합니다. 또한 수용체를 발현하는 조직(특히 자궁 및 유방)에서 에스트로겐 수용체의 안정성에 대한 다사티닙의 효과도 알려져 있지 않습니다. Src 키나아제는 ER과 물리적으로 결합하고 에스트로겐의 존재 하에서 빠른 신호 효과의 일부를 매개하는 것으로 나타났습니다.6 이러한 물리적 결합이 수용체(일반적으로 에스트로겐 자극 시 분해됨)를 안정화한다면 다사티닙은 간접적인 방식으로 에스트로겐 수용체 신호에 영향을 미칠 수 있습니다. Mayer 연구에서 9개의 조절된 종양 모두가 ER/PR+였으며, 이는 ER 발현과 dasatinib 반응 사이에 가능한 관계가 있음을 시사합니다.33 이것은 환자들에게 탐구되지 않은 질문입니다. 따라서 이 연구의 목표는 이러한 질문을 해결하고 SFK 단독 및 약물에 노출된 환자 샘플의 ER에 대한 dasatinib의 작용에 대한 모든 적절한 암 유형에 대한 통찰력을 제공하는 것입니다. 또한 혈액 세포의 SFK 억제가 조직의 SFK 억제와 관련이 있는 경우 향후 연구에서는 다사티닙 활성을 모니터링하기 위해 조직 대신 또는 조직 외에 혈액 샘플을 활용할 수 있으므로 이러한 분석을 위한 추가 생검 또는 수술 샘플이 필요하지 않습니다. 따라서 연구자들은 계획된 자궁절제술을 받고 있는 자궁내막암 환자를 대상으로 다사티닙에 대한 0상 연구를 제안합니다. 이 실험의 목적은 치료가 아닙니다. 끝점은 0단계 설계에 따라 변환됩니다. ER 발현과의 잠재적인 관계로 인해, 자궁내막양 종양만이 이 수용체를 가장 자주 발현하기 때문에 연구될 것입니다(대부분 ER을 발현하지 않고 에스트로겐과 관련되지 않은 투명 세포 또는 장액성 조직학과는 대조적임).

현재 다사티닙에 대해 사용할 수 있는 광범위한 안전성 데이터를 감안할 때 조사관은 다사티닙 프로그램 전반에 걸쳐 사용되고 있는 최대 허용 용량(MTD)까지 투여할 수 있도록 허용할 계획입니다. 유방암에 대한 Blackwell 임상시험의 예비 데이터에 근거하여34, src 계열 키나아제의 적절한 억제는 100mg보다 훨씬 높은 용량에서도 의심스럽습니다(이 연구는 치료 4주 후 정상 상태에서 수행되었지만). 따라서 100mg 미만의 용량이 가치를 가질 가능성은 거의 없습니다. 따라서 연구자들은 안전성(및 아마도 측정 가능한 src 억제)을 입증하기 위해 100mg에서 시작한 다음 안전을 가정하여 200mg(측정 가능한 관심 수준을 초래할 가능성이 더 높음)으로 확대할 계획입니다. 가능한 경우 조사관은 조직과 혈액 모두에서 우리 분석의 용량 반응을 입증할 수 있는 능력을 예상할 수 있으며, 이는 또한 두 번의 용량 테스트가 필요합니다.