Bristol-Myers Squibb Dasatinib Src 对子宫内膜癌的抑制作用

子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤； 2009 年影响美国 42,160 名女性。1 此外，它通常是一种激素驱动的肿瘤，在许多情况下同时表达雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PR)。 虽然大多数子宫内膜癌可通过手术成功治愈，但仍需要新药来治疗晚期或复发性疾病。 一种潜在的药物是达沙替尼，因为它的靶标 Src 家族激酶 (SFK) 与疾病的发生有关。 尽管并不广泛，但越来越多的证据表明 SFK 与子宫内膜癌之间存在联系。 此外，2009 年在美国临床肿瘤学会 (ASCO) 上发表的一项乳腺癌研究表明，ER 阳性乳腺肿瘤患者对达沙替尼的反应率更高，这表明激素疗法和达沙替尼之间可能存在协同作用。 由于其抑制 SFK 和肿瘤脉管系统生长的高效性，以及对 ER 的可能影响，达沙替尼是治疗子宫内膜癌的一种令人兴奋的新可能性。

关于达沙替尼抑制其在肿瘤组织（无论癌症类型）中的主要靶点的能力以及抑制组织中的 SFK 与抑制血细胞中的 SFK 之间的关系的问题也尚未解决，因为伴随大量临床试验的相关研究很少评估药物对患者的疗效。 此外，达沙替尼对表达受体的组织（尤其是子宫和乳腺）中雌激素受体稳定性的影响也是未知的。 Src 激酶已被证明与 ER 在物理上相关，并在雌激素存在的情况下介导其一些快速信号传导作用。 6 如果这种物理联系也稳定了受体（通常在雌激素刺激下会降解），达沙替尼可能会以间接方式影响雌激素受体信号传导。 在 Mayer 研究中，所有 9 个受控肿瘤均为 ER/PR+，表明 ER 表达与达沙替尼反应之间可能存在关联。 33 这些是患者尚未探究的问题。 因此，本研究的目标是解决这些问题，并为所有适当的癌症类型提供达沙替尼对单独 SFK 和暴露于该药物的患者样本中的 ER 的作用的见解。 此外，如果血细胞中 SFK 的抑制与组织中的 SFK 抑制相关，则未来的研究可以利用血液样本代替组织或在组织之外监测达沙替尼的活性，从而避免对此类分析进行额外活检或手术样本的需要。 因此，研究人员提议对正在接受计划的子宫切除术的子宫内膜癌患者进行达沙替尼的 0 期研究。 该试验的目的不是治疗；根据 Phase 0 设计，端点将是平移的。 由于与 ER 表达的潜在关系，将仅研究子宫内膜样肿瘤，因为它们最常表达该受体（与透明细胞或浆液性组织学相反，后者通常不表达 ER 且与雌激素无关）。

鉴于达沙替尼现在可获得广泛的安全数据，研究人员计划允许剂量达到达沙替尼计划中正在使用的可接受的最大耐受剂量 (MTD)。 根据 Blackwell 乳腺癌试验的初步数据34，在甚至高于 100 毫克的剂量下，对 src 家族激酶的充分抑制是值得怀疑的（尽管该研究是在治疗 4 周后在稳态下进行的）；因此，低于 100 毫克的剂量不太可能有任何价值。 因此，研究人员计划从 100 毫克开始以证明安全性（以及可能可测量的 src 抑制），然后在假设安全的情况下升级至 200 毫克（这更有可能导致可测量的兴趣水平）。 如果可行，研究人员将预期能够在组织和血液中证明我们的测定的剂量反应，这也需要测试两个剂量。