Inibizione di Bristol-Myers Squibb Dasatinib Src nel cancro dell'endometrio

Il cancro dell'endometrio è il più comune dei tumori maligni ginecologici; ha colpito 42.160 donne negli Stati Uniti nel 2009.1 Inoltre si tratta spesso di un tumore guidato dagli ormoni, che esprime in molti casi sia il recettore degli estrogeni (ER) sia il recettore del progesterone (PR). Mentre la maggior parte dei tumori dell'endometrio viene trattata con successo con la chirurgia, c'è ancora bisogno di nuovi agenti nel trattamento della malattia avanzata o ricorrente. Un potenziale agente è dasatinib, dal momento che il suo bersaglio, Src Family Kinases (SFKs), è stato implicato nella genesi della malattia. Sebbene non estesi, prove crescenti indicano un legame tra SFK e cancro dell'endometrio. Inoltre uno studio sul cancro al seno presentato all'American Society of Clinical Oncology (ASCO) nel 2009 ha dimostrato che le pazienti con tumori al seno ER-positivi hanno un tasso di risposta più elevato al dasatinib, suggerendo forse una sinergia tra la terapia ormonale e il dasatinib. A causa della sua elevata efficacia nell'inibire gli SFK e la crescita della vascolarizzazione del tumore, nonché i possibili effetti sul pronto soccorso, dasatinib rappresenta una nuova entusiasmante possibilità per il trattamento dei tumori dell'endometrio.

Anche le questioni riguardanti la capacità di dasatinib di inibire il suo bersaglio primario nel tessuto tumorale (indipendentemente dal tipo di tumore) e la relazione tra l'inibizione degli SFK nei tessuti rispetto agli SFK nelle cellule del sangue sono irrisolte, poiché pochi studi correlati hanno accompagnato la pletora di studi clinici valutare l'efficacia del farmaco nei pazienti. Inoltre, l'effetto di dasatinib sulla stabilità del recettore degli estrogeni nei tessuti che esprimono il recettore (utero e mammella, in particolare) non è noto. È stato dimostrato che la chinasi Src si associa fisicamente con l'ER e media alcuni dei suoi rapidi effetti di segnalazione in presenza di estrogeni.6 Se questa associazione fisica stabilizza anche il recettore (che normalmente viene degradato dalla stimolazione degli estrogeni), dasatinib potrebbe influenzare la segnalazione del recettore degli estrogeni in modo indiretto. Nello studio Mayer, tutti e 9 i tumori controllati erano ER/PR+, suggerendo una possibile relazione tra l'espressione di ER e la risposta a dasatinib.33 Queste sono domande inesplorate nei pazienti. Gli obiettivi di questo studio, quindi, sono di rispondere a queste domande e di fornire approfondimenti per tutti i tipi di cancro appropriati sull'azione di dasatinib su SFK da solo e sull'ER in campioni di pazienti esposti al farmaco. Inoltre, se l'inibizione degli SFK nelle cellule del sangue è correlata a quella nei tessuti, studi futuri possono utilizzare campioni di sangue al posto o in aggiunta al tessuto per monitorare l'attività di dasatinib, ovviando alla necessità di biopsie extra o campioni chirurgici per tali analisi. I ricercatori propongono quindi uno studio di fase 0 su dasatinib in pazienti con carcinoma dell'endometrio sottoposte a isterectomia pianificata. Lo scopo di questo studio non sarà terapeutico; gli endpoint saranno traslazionali come da progettazione della Fase 0. A causa della potenziale relazione con l'espressione di ER, saranno studiati solo i tumori endometrioidi, poiché esprimono più frequentemente questo recettore (al contrario delle cellule chiare o istologie sierose, che molto spesso non esprimono ER e non sono correlate agli estrogeni).

Dati gli ampi dati sulla sicurezza ora disponibili per dasatinib, i ricercatori prevedono di consentire il dosaggio fino alla dose massima tollerata (MTD) accettata che viene utilizzata nel programma dasatinib. Sulla base dei dati preliminari dello studio Blackwell sul carcinoma mammario34, un'adeguata inibizione delle chinasi della famiglia src è discutibile a dosi anche superiori a 100 mg (sebbene questo studio sia stato condotto allo stato stazionario dopo 4 settimane di trattamento); quindi è improbabile che dosi inferiori a 100 mg abbiano alcun valore. I ricercatori hanno quindi in programma di iniziare con 100 mg per dimostrare la sicurezza (e forse un'inibizione src misurabile) e quindi aumentare a 200 mg (che è più probabile che si traduca in livelli misurabili di interesse) assumendo la sicurezza. Se possibile, i ricercatori anticiperebbero la capacità di dimostrare una risposta alla dose del nostro test sia nel tessuto che nel sangue, che richiede anche il test di due dosi.