Bristol-Myers Squibb Dasatinib Src-hämning vid endometriecancer

Endometriecancer är den vanligaste av de gynekologiska maligniteterna; drabbade 42 160 kvinnor i USA under 2009.1 Dessutom är det ofta en hormondriven tumör som i många fall uttrycker både östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor (PR). Medan de flesta endometriecancer behandlas framgångsrikt med kirurgi, finns det fortfarande ett behov av nya medel vid behandling av avancerad eller återkommande sjukdom. Ett potentiellt medel är dasatinib, eftersom dess mål, Src Family Kinases (SFKs), har varit inblandad i sjukdomens uppkomst. Även om det inte är omfattande, tyder ökande bevis på ett samband mellan SFK och endometriecancer. Dessutom visade en studie i bröstcancer som presenterades vid American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2009 att patienter med ER-positiva brösttumörer har en högre svarsfrekvens på dasatinib, vilket kanske tyder på en synergi mellan hormonbehandling och dasatinib. På grund av dess höga effekt för att hämma SFK och tillväxt av tumörens kärl, samt en möjlig effekt på ER, är dasatinib en spännande ny möjlighet för behandling av endometriecancer.

Frågor angående dasatinibs förmåga att hämma sitt primära mål i tumörvävnad (oavsett cancertyp) och sambandet mellan hämning av SFK i vävnad kontra SFK i blodkroppar är också olösta, eftersom få korrelativa studier har åtföljt uppsjön av kliniska prövningar bedömning av läkemedlets effekt hos patienter. Dessutom är effekten av dasatinib på stabiliteten hos östrogenreceptorn i de vävnader som uttrycker receptorn (särskilt livmoder och bröst) också okänd. Src kinas har visat sig fysiskt associera med ER och förmedla några av dess snabba signaleffekter i närvaro av östrogen.6 Om denna fysiska association också stabiliserar receptorn (som normalt bryts ned vid östrogenstimulering), kan dasatinib påverka östrogenreceptorsignaleringen på ett indirekt sätt. I Mayer-studien var alla 9 kontrollerade tumörer ER/PR+, vilket tyder på ett möjligt samband mellan ER-uttryck och dasatinib-svar.33 Det här är frågor som inte är undersökta hos patienter. Målen för denna studie är därför att ta itu med dessa frågor och att ge insikter för alla lämpliga cancertyper i verkan av dasatinib på SFK enbart och på ER i patientprover som exponerats för läkemedlet. Vidare, om hämning av SFK i blodceller korrelerar med den i vävnad, kan framtida studier använda blodprov i stället för eller utöver vävnad för att övervaka dasatinib-aktivitet, vilket undanröjer behovet av extra biopsier eller kirurgiska prover för sådana analyser. Utredarna föreslår därför en fas 0-studie av dasatinib hos patienter med endometriecancer som genomgår planerad hysterektomi. Syftet med denna prövning kommer inte att vara terapeutiskt; endpoints kommer att vara translationella enligt Fas 0-designen. På grund av det potentiella sambandet med ER-uttryck kommer endast endometrioida tumörer att studeras, eftersom de oftast uttrycker denna receptor (i motsats till clear cell eller serös histologi, som oftast inte uttrycker ER och inte är östrogenrelaterade).

Med tanke på de omfattande säkerhetsdata som nu finns tillgängliga för dasatinib planerar utredarna att tillåta dosering upp till den accepterade maximala tolererade dosen (MTD) som används i hela dasatinib-programmet. Baserat på de preliminära data från Blackwell-studien i bröstcancer34, är adekvat hämning av src-familjens kinaser tveksam vid doser till och med högre än 100 mg (även om denna studie gjordes vid steady-state efter 4 veckors behandling); det är därför osannolikt att doser mindre än 100 mg kommer att ha något värde. Utredarna planerar därför att börja med 100 mg för att demonstrera säkerhet (och kanske mätbar src-hämning) och sedan eskalera till 200 mg (vilket är mer sannolikt att resultera i mätbara nivåer av intresse) förutsatt att säkerheten är säker. Om det är möjligt skulle utredarna förutse förmågan att visa ett dossvar av vår analys i både vävnad och blod, vilket också kräver att man testar två doser.