Bristol-Myers Squibb Dasatinib Src Hemmung bei Endometriumkarzinom

Endometriumkarzinom ist die häufigste der gynäkologischen Malignome; 2009 waren in den USA 42.160 Frauen betroffen.1 Außerdem handelt es sich häufig um einen hormonell bedingten Tumor, der in vielen Fällen sowohl den Östrogenrezeptor (ER) als auch den Progesteronrezeptor (PR) exprimiert. Während die meisten Endometriumkarzinome erfolgreich chirurgisch behandelt werden, besteht nach wie vor ein Bedarf an neuen Wirkstoffen zur Behandlung fortgeschrittener oder rezidivierender Erkrankungen. Ein möglicher Wirkstoff ist Dasatinib, da sein Ziel, die Kinasen der Src-Familie (SFKs), mit der Entstehung der Krankheit in Verbindung gebracht wurde. Obwohl nicht umfassend, deuten zunehmende Beweise auf einen Zusammenhang zwischen SFKs und Endometriumkrebs hin. Darüber hinaus zeigte eine Studie zu Brustkrebs, die 2009 bei der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt wurde, dass Patienten mit ER-positiven Brusttumoren eine höhere Ansprechrate auf Dasatinib aufweisen, was möglicherweise auf eine Synergie zwischen Hormontherapie und Dasatinib hindeutet. Aufgrund seiner hohen Wirksamkeit zur Hemmung von SFKs und des Wachstums des Tumorgefäßsystems sowie möglicher Auswirkungen auf das ER ist Dasatinib eine aufregende neue Möglichkeit zur Behandlung von Endometriumkarzinomen.

Fragen zur Fähigkeit von Dasatinib, sein primäres Ziel im Tumorgewebe (unabhängig vom Krebstyp) zu hemmen, und die Beziehung zwischen der Hemmung von SFKs im Gewebe vs. SFKs in Blutzellen sind ebenfalls ungelöst, da nur wenige korrelative Studien die Fülle klinischer Studien begleitet haben Beurteilung der Wirksamkeit des Medikaments bei Patienten. Darüber hinaus ist die Wirkung von Dasatinib auf die Stabilität des Östrogenrezeptors in jenen Geweben, die den Rezeptor exprimieren (insbesondere Gebärmutter und Brust), ebenfalls unbekannt. Es wurde gezeigt, dass die Src-Kinase physikalisch mit dem ER assoziiert und einige seiner schnellen Signalwirkungen in Gegenwart von Östrogen vermittelt.6 Wenn diese physikalische Assoziation auch den Rezeptor stabilisiert (der normalerweise bei Östrogenstimulation abgebaut wird), könnte Dasatinib die Östrogenrezeptor-Signalgebung auf indirekte Weise beeinflussen. In der Mayer-Studie waren alle 9 kontrollierten Tumoren ER/PR+, was auf einen möglichen Zusammenhang zwischen ER-Expression und Dasatinib-Ansprechen hindeutet.33 Dies sind Fragen, die bei Patienten unerforscht sind. Die Ziele dieser Studie sind daher, diese Fragen zu beantworten und für alle geeigneten Krebsarten Einblicke in die Wirkung von Dasatinib auf SFK allein und auf das ER in Patientenproben zu geben, die dem Medikament ausgesetzt waren. Wenn die Hemmung von SFKs in Blutzellen mit der im Gewebe korreliert, können zukünftige Studien außerdem Blutproben anstelle von oder zusätzlich zu Gewebe verwenden, um die Dasatinib-Aktivität zu überwachen, wodurch die Notwendigkeit zusätzlicher Biopsien oder chirurgischer Proben für solche Analysen entfällt. Die Forscher schlagen daher eine Phase-0-Studie mit Dasatinib bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom vor, die sich einer geplanten Hysterektomie unterziehen. Der Zweck dieser Studie wird nicht therapeutisch sein; die Endpunkte werden gemäß dem Phase-0-Design translational sein. Aufgrund der möglichen Beziehung zur ER-Expression werden nur endometrioide Tumoren untersucht, da sie diesen Rezeptor am häufigsten exprimieren (im Gegensatz zu klarzelligen oder serösen Histologien, die meistens kein ER exprimieren und nicht mit Östrogen zusammenhängen).

Angesichts der umfangreichen Sicherheitsdaten, die jetzt für Dasatinib verfügbar sind, planen die Prüfärzte, eine Dosierung bis zur akzeptierten maximal tolerierten Dosis (MTD) zuzulassen, die im gesamten Dasatinib-Programm verwendet wird. Basierend auf den vorläufigen Daten aus der Blackwell-Studie bei Brustkrebs34 ist eine angemessene Hemmung der Kinasen der src-Familie bei Dosen sogar über 100 mg fraglich (obwohl diese Studie im Steady-State nach 4-wöchiger Behandlung durchgeführt wurde); Daher ist es unwahrscheinlich, dass Dosen von weniger als 100 mg einen Wert haben. Die Forscher planen daher, bei 100 mg zu beginnen, um die Sicherheit (und möglicherweise eine messbare src-Hemmung) zu demonstrieren, und dann auf 200 mg zu eskalieren (was mit größerer Wahrscheinlichkeit zu messbaren Interesse führt), unter der Annahme von Sicherheit. Wenn möglich, würden die Forscher die Möglichkeit erwarten, eine Dosisreaktion unseres Assays sowohl im Gewebe als auch im Blut nachzuweisen, was auch das Testen von zwei Dosen erfordert.