Ингибирование Bristol-Myers Squibb Dasatinib Src при раке эндометрия

Рак эндометрия является наиболее распространенным из гинекологических злокачественных новообразований; в 2009 г. пострадало 42 160 женщин в США.1 Кроме того, это часто гормонально обусловленная опухоль, экспрессирующая во многих случаях как рецепторы эстрогена (ER), так и рецепторы прогестерона (PR). Несмотря на то, что большинство видов рака эндометрия успешно лечатся хирургическим путем, по-прежнему существует потребность в новых средствах для лечения распространенного или рецидивирующего заболевания. Одним из потенциальных агентов является дазатиниб, поскольку его мишень, киназы семейства Src (SFK), вовлечена в генез заболевания. Хотя и не обширные, все больше данных указывают на связь между SFK и раком эндометрия. Кроме того, одно исследование рака молочной железы, представленное Американским обществом клинической онкологии (ASCO) в 2009 г., продемонстрировало, что у пациентов с ER-положительными опухолями молочной железы более высокая частота ответа на дазатиниб, что предполагает, возможно, синергизм между гормональной терапией и дазатинибом. Из-за его высокой эффективности в отношении ингибирования SFK и роста сосудистой сети опухоли, а также возможного воздействия на ER, дазатиниб представляет собой захватывающую новую возможность для лечения рака эндометрия.

Вопросы, касающиеся способности дазатиниба ингибировать свою первичную мишень в опухолевой ткани (независимо от типа рака) и взаимосвязи между ингибированием СФК в ткани и СФК в клетках крови, также не решены, поскольку множество клинических испытаний сопровождалось несколькими корреляционными исследованиями. оценка эффективности препарата у пациентов. Кроме того, влияние дазатиниба на стабильность рецептора эстрогена в тканях, экспрессирующих рецептор (особенно в матке и молочной железе), также неизвестно. Было показано, что киназа Src физически связана с ER и опосредует некоторые из его быстрых сигнальных эффектов в присутствии эстрогена.6 Если эта физическая ассоциация также стабилизирует рецептор (который в норме разрушается при стимуляции эстрогенами), дазатиниб может влиять на передачу сигналов рецептора эстрогена косвенным образом. В исследовании Mayer все 9 контролируемых опухолей были ER/PR+, что предполагает возможную связь между экспрессией ER и реакцией на дазатиниб.33 Эти вопросы не изучены у пациентов. Таким образом, цели данного исследования состоят в том, чтобы ответить на эти вопросы и дать представление о всех подходящих типах рака о действии дазатиниба только на SFK и на ER в образцах пациентов, подвергшихся воздействию препарата. Кроме того, если ингибирование SFK в клетках крови коррелирует с ингибированием в тканях, в будущих исследованиях можно будет использовать образцы крови вместо или в дополнение к ткани для мониторинга активности дазатиниба, что устраняет необходимость в дополнительных биопсиях или хирургических образцах для таких анализов. Поэтому исследователи предлагают провести исследование фазы 0 дазатиниба у пациенток с раком эндометрия, которым предстоит плановая гистерэктомия. Цель этого испытания не будет терапевтической; конечные точки будут поступательными в соответствии с проектом фазы 0. Из-за потенциальной связи с экспрессией ER будут изучаться только эндометриоидные опухоли, поскольку они наиболее часто экспрессируют этот рецептор (в отличие от светлоклеточных или серозных гистологий, которые чаще всего не экспрессируют ER и не связаны с эстрогеном).

Учитывая обширные данные о безопасности, доступные в настоящее время для дазатиниба, исследователи планируют разрешить дозировку до принятой максимально переносимой дозы (MTD), которая используется в программе дазатиниба. Основываясь на предварительных данных исследования Блэквелла при раке молочной железы34, адекватное ингибирование киназ семейства src сомнительно при дозах даже выше 100 мг (хотя это исследование было проведено в равновесном состоянии после 4 недель лечения); таким образом, маловероятно, что дозы менее 100 мг будут иметь какое-либо значение. Поэтому исследователи планируют начать со 100 мг, чтобы продемонстрировать безопасность (и, возможно, измеримое ингибирование src), а затем увеличить дозу до 200 мг (что с большей вероятностью приведет к измеримым уровням интереса), предполагая безопасность. Если бы это было возможно, исследователи ожидали бы возможности продемонстрировать реакцию на дозу нашего анализа как в ткани, так и в крови, что также требует тестирования двух доз.