Bristol-Myers Squibb Inhibition du dasatinib Src dans le cancer de l'endomètre

Le cancer de l'endomètre est la plus courante des tumeurs malignes gynécologiques ; affectant 42 160 femmes aux États-Unis en 2009.1 De plus, il s'agit souvent d'une tumeur d'origine hormonale, exprimant dans de nombreux cas à la fois le récepteur des œstrogènes (ER) et le récepteur de la progestérone (PR). Alors que la plupart des cancers de l'endomètre sont traités avec succès par chirurgie, il existe toujours un besoin de nouveaux agents dans le traitement des maladies avancées ou récurrentes. Un agent potentiel est le dasatinib, puisque sa cible, les Src Family Kinases (SFK), a été impliquée dans la genèse de la maladie. Bien que peu nombreuses, des preuves de plus en plus nombreuses indiquent un lien entre les SFK et le cancer de l'endomètre. De plus, une étude sur le cancer du sein présentée à l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) en 2009 a démontré que les patientes atteintes de tumeurs du sein ER positives ont un taux de réponse plus élevé au dasatinib, suggérant peut-être une synergie entre l'hormonothérapie et le dasatinib. En raison de sa grande efficacité pour inhiber les SFK et la croissance du système vasculaire tumoral, ainsi que de ses effets possibles sur le RE, le dasatinib est une nouvelle possibilité intéressante pour le traitement des cancers de l'endomètre.

Les questions concernant la capacité du dasatinib à inhiber sa cible principale dans les tissus tumoraux (quel que soit le type de cancer) et la relation entre l'inhibition des SFK dans les tissus et les SFK dans les cellules sanguines ne sont pas non plus résolues, car peu d'études corrélatives ont accompagné la pléthore d'essais cliniques évaluer l'efficacité du médicament chez les patients. De plus, l'effet du dasatinib sur la stabilité du récepteur des œstrogènes dans les tissus exprimant le récepteur (utérus et sein, en particulier) est également inconnu. Il a été démontré que la kinase Src s'associe physiquement au RE et qu'elle assure la médiation de certains de ses effets de signalisation rapides en présence d'œstrogène.6 Si cette association physique stabilise également le récepteur (qui est normalement dégradé lors de la stimulation des œstrogènes), le dasatinib pourrait affecter la signalisation des récepteurs des œstrogènes de manière indirecte. Dans l'étude Mayer, les 9 tumeurs contrôlées étaient toutes ER/PR+, ce qui suggère une relation possible entre l'expression de ER et la réponse au dasatinib.33 Ce sont des questions inexplorées chez les patients. Les objectifs de cette étude sont donc de répondre à ces questions et de fournir des informations pour tous les types de cancer appropriés sur l'action du dasatinib sur SFK seul et sur l'ER dans des échantillons de patients exposés au médicament. De plus, si l'inhibition des SFK dans les cellules sanguines est en corrélation avec celle des tissus, les études futures peuvent utiliser des échantillons de sang au lieu ou en plus des tissus pour surveiller l'activité du dasatinib, évitant ainsi le besoin de biopsies supplémentaires ou d'échantillons chirurgicaux pour de telles analyses. Les investigateurs proposent donc une étude de phase 0 du dasatinib chez des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre qui subissent une hystérectomie planifiée. Le but de cet essai ne sera pas thérapeutique ; les points finaux seront translationnels conformément à la conception de la phase 0. En raison de la relation potentielle avec l'expression de ER, seules les tumeurs endométrioïdes seront étudiées, car elles expriment le plus fréquemment ce récepteur (par opposition aux histologies à cellules claires ou séreuses, qui le plus souvent n'expriment pas ER et ne sont pas liées aux œstrogènes).

Compte tenu des nombreuses données de sécurité désormais disponibles pour le dasatinib, les chercheurs prévoient d'autoriser le dosage jusqu'à la dose maximale tolérée (MTD) acceptée qui est utilisée dans le cadre du programme dasatinib. Sur la base des données préliminaires de l'essai Blackwell dans le cancer du sein34, une inhibition adéquate des kinases de la famille src est discutable à des doses même supérieures à 100 mg (bien que cette étude ait été réalisée à l'état d'équilibre après 4 semaines de traitement) ; il est donc peu probable que des doses inférieures à 100 mg aient une quelconque valeur. Les chercheurs prévoient donc de commencer à 100 mg pour démontrer l'innocuité (et peut-être une inhibition mesurable de la src), puis de passer à 200 mg (ce qui est plus susceptible d'entraîner des niveaux d'intérêt mesurables) en supposant l'innocuité. Si possible, les enquêteurs anticipent la capacité de démontrer une dose-réponse de notre test dans les tissus et le sang, ce qui nécessite également de tester deux doses.