Bristol-Myers Squibb Dasatinib Src-hemming ved endometriekreft

Endometriekreft er den vanligste av de gynekologiske malignitetene; påvirket 42 160 kvinner i USA i 2009.1 I tillegg er det ofte en hormonelt drevet svulst, som i mange tilfeller uttrykker både østrogenreseptor (ER) og progesteronreseptor (PR). Mens de fleste endometriekreft behandles vellykket med kirurgi, er det fortsatt behov for nye midler i behandlingen av avansert eller tilbakevendende sykdom. Et potensielt middel er dasatinib, siden målet, Src Family Kinases (SFKs), har vært involvert i opprinnelsen til sykdommen. Selv om det ikke er omfattende, indikerer økende bevis en sammenheng mellom SFK og endometriekreft. I tillegg viste en studie i brystkreft presentert ved American Society of Clinical Oncology (ASCO) i 2009 at pasienter med ER-positive brystsvulster har en høyere responsrate på dasatinib, noe som kanskje antyder en synergi mellom hormonbehandling og dasatinib. På grunn av sin høye effekt for å hemme SFK-er og vekst av tumorvaskulaturen, samt mulige effekter på ER, er dasatinib en spennende ny mulighet for behandling av endometriekreft.

Spørsmål angående evnen til dasatinib til å hemme sitt primære mål i tumorvev (uavhengig av krefttype) og forholdet mellom hemming av SFK i vev vs. SFK i blodceller er også uløst, ettersom få korrelative studier har fulgt med overfloden av kliniske studier vurdere effekten av stoffet hos pasienter. Videre er effekten av dasatinib på stabiliteten til østrogenreseptoren i de vevene som uttrykker reseptoren (spesielt livmor og bryst) også ukjent. Src kinase har vist seg å assosiere seg fysisk med ER og å mediere noen av dens raske signaleffekter i nærvær av østrogen.6 Hvis denne fysiske assosiasjonen også stabiliserer reseptoren (som normalt brytes ned ved østrogenstimulering), kan dasatinib påvirke østrogenreseptorsignaleringen på en indirekte måte. I Mayer-studien var alle 9 kontrollerte svulster ER/PR+, noe som tyder på en mulig sammenheng mellom ER-ekspresjon og dasatinib-respons.33 Dette er spørsmål uutforsket hos pasienter. Målet med denne studien er derfor å adressere disse spørsmålene og gi innsikt for alle passende krefttyper i virkningen av dasatinib på SFK alene og på ER i pasientprøver eksponert for stoffet. Videre, hvis hemming av SFK-er i blodceller korrelerer med det i vev, kan fremtidige studier bruke blodprøver i stedet for eller i tillegg til vev for å overvåke dasatinib-aktivitet, og unngå behovet for ekstra biopsier eller kirurgiske prøver for slike analyser. Etterforskerne foreslår derfor en fase 0-studie av dasatinib hos pasienter med endometriekreft som gjennomgår planlagt hysterektomi. Formålet med denne studien vil ikke være terapeutisk; endepunktene vil være translasjonelle i henhold til fase 0-designet. På grunn av det potensielle forholdet til ER-uttrykk, vil kun endometrioide svulster bli studert, da de oftest uttrykker denne reseptoren (i motsetning til klare celle- eller serøse histologier, som oftest ikke uttrykker ER og ikke er østrogenrelaterte).

Gitt de omfattende sikkerhetsdataene som nå er tilgjengelige for dasatinib, planlegger etterforskerne å tillate dosering opp til den aksepterte maksimale tolererte dosen (MTD) som brukes på tvers av dasatinib-programmet. Basert på de foreløpige dataene fra Blackwell-studien i brystkreft34, er tilstrekkelig hemming av src-familiekinaser tvilsom ved doser enda høyere enn 100 mg (selv om denne studien ble utført ved steady-state etter 4 ukers behandling); derfor er det usannsynlig at doser mindre enn 100 mg vil ha noen verdi. Etterforskerne planlegger derfor å begynne med 100 mg for å demonstrere sikkerhet (og kanskje målbar src-hemming) og deretter eskalere til 200 mg (som er mer sannsynlig å resultere i målbare nivåer av interesse) forutsatt sikkerhet. Hvis det er mulig, vil etterforskerne forutse evnen til å demonstrere en doserespons av analysen vår i både vev og blod, som også krever testing av to doser.