Bristol-Myers Squibb Dasatinib Src Hamowanie w raku endometrium

Rak endometrium jest najczęstszym nowotworem ginekologicznym; dotyka 42 160 kobiet w Stanach Zjednoczonych w 2009 r.1 Ponadto często jest to nowotwór o podłożu hormonalnym, w wielu przypadkach wykazujący ekspresję zarówno receptora estrogenowego (ER), jak i receptora progesteronowego (PR). Chociaż większość raków endometrium jest skutecznie leczona chirurgicznie, nadal istnieje zapotrzebowanie na nowe środki do leczenia zaawansowanej lub nawracającej choroby. Jednym z potencjalnych czynników jest dazatynib, ponieważ jego cel, kinazy z rodziny Src (SFK), jest zaangażowany w genezę choroby. Chociaż nie jest to obszerne, coraz więcej dowodów wskazuje na związek między SFK a rakiem endometrium. Ponadto jedno badanie dotyczące raka piersi zaprezentowane w Amerykańskim Towarzystwie Onkologii Klinicznej (ASCO) w 2009 r. wykazało, że pacjenci z guzami piersi ER-dodatnimi mają wyższy wskaźnik odpowiedzi na dazatynib, co sugeruje prawdopodobnie synergię między terapią hormonalną a dasatynibem. Ze względu na wysoką skuteczność hamowania SFK i wzrostu unaczynienia guza, a także możliwy wpływ na ER, dasatynib stanowi ekscytującą nową możliwość leczenia raka endometrium.

Nierozwiązane są również pytania dotyczące zdolności dasatynibu do hamowania jego głównego celu w tkance nowotworowej (niezależnie od rodzaju nowotworu) oraz związku między hamowaniem SFK w tkankach a SFK w komórkach krwi, ponieważ wielu badaniom klinicznym towarzyszyło niewiele badań korelacyjnych ocena skuteczności leku u pacjentów. Ponadto nieznany jest również wpływ dazatynibu na stabilność receptora estrogenowego w tkankach wykazujących ekspresję receptora (zwłaszcza w macicy i piersiach). Wykazano, że kinaza Src fizycznie łączy się z ER i pośredniczy w niektórych jej szybkich efektach sygnalizacyjnych w obecności estrogenu.6 Jeśli to fizyczne powiązanie stabilizuje również receptor (który zwykle ulega degradacji pod wpływem stymulacji estrogenowej), dazatynib może wpływać na sygnalizację receptora estrogenowego w sposób pośredni. W badaniu Mayera wszystkie 9 kontrolowanych guzów było ER/PR+, co sugeruje możliwy związek między ekspresją ER a odpowiedzią na dazatynib.33 Są to pytania niezbadane u pacjentów. Dlatego celem tego badania jest odpowiedź na te pytania i dostarczenie wglądu we wszystkie odpowiednie typy nowotworów w działanie dazatynibu na sam SFK i na ER w próbkach pacjentów narażonych na lek. Ponadto, jeśli hamowanie SFK w komórkach krwi koreluje z hamowaniem w tkankach, przyszłe badania mogą wykorzystywać próbki krwi zamiast lub oprócz tkanki do monitorowania aktywności dazatynibu, eliminując potrzebę dodatkowych biopsji lub próbek chirurgicznych do takich analiz. W związku z tym badacze proponują badanie fazy 0 dazatynibu u pacjentek z rakiem endometrium poddawanych planowej histerektomii. Celem tej próby nie będzie cel terapeutyczny; punkty końcowe będą translacyjne zgodnie z projektem Fazy 0. Ze względu na potencjalny związek z ekspresją ER badane będą tylko guzy endometrioidalne, ponieważ najczęściej wykazują ekspresję tego receptora (w przeciwieństwie do histologii jasnokomórkowych lub surowiczych, które najczęściej nie wykazują ekspresji ER i nie są związane z estrogenem).

Biorąc pod uwagę dostępne obecnie obszerne dane dotyczące bezpieczeństwa dazatynibu, badacze planują zezwolić na dawkowanie do zaakceptowanej maksymalnej tolerowanej dawki (MTD), która jest stosowana w całym programie dazatynibu. Na podstawie wstępnych danych z badania Blackwell dotyczącego raka piersi34, odpowiednie hamowanie kinaz z rodziny src jest wątpliwe przy dawkach nawet większych niż 100 mg (chociaż badanie to przeprowadzono w stanie stacjonarnym po 4 tygodniach leczenia); dlatego jest mało prawdopodobne, aby dawki mniejsze niż 100 mg miały jakąkolwiek wartość. Dlatego badacze planują rozpocząć od 100 mg, aby wykazać bezpieczeństwo (i być może mierzalne hamowanie src), a następnie zwiększyć do 200 mg (co z większym prawdopodobieństwem spowoduje wymierny poziom zainteresowania), zakładając bezpieczeństwo. Jeśli to wykonalne, badacze przewidzieli możliwość wykazania odpowiedzi na dawkę naszego testu zarówno w tkance, jak i we krwi, co również wymaga przetestowania dwóch dawek.