Bristol-Myers Squibb Dasatinib Src:n esto kohdun limakalvon syövässä

Endometriumin syöpä on yleisin gynekologisista pahanlaatuisista kasvaimista; 42 160 naista Yhdysvalloissa vuonna 2009.1 Lisäksi se on usein hormonaalinen kasvain, joka ilmentää monissa tapauksissa sekä estrogeenireseptoria (ER) että progesteronireseptoria (PR). Vaikka useimpia kohdun limakalvon syöpiä hoidetaan onnistuneesti leikkauksella, tarvitaan edelleen uusia aineita pitkälle edenneiden tai uusiutuvien sairauksien hoitoon. Yksi mahdollinen aine on dasatinibi, koska sen kohde, Src Family Kinases (SFK:t), on osallisena taudin synnyssä. Vaikka se ei ole laajaa, lisääntyvä näyttö osoittaa yhteyden SFK: n ja kohdun limakalvon syövän välillä. Lisäksi yksi rintasyöpätutkimus, joka esiteltiin American Society of Clinical Oncologyssa (ASCO) vuonna 2009, osoitti, että potilailla, joilla on ER-positiivisia rintakasvaimia, on korkeampi vaste dasatinibille, mikä viittaa ehkä synergiaan hormonihoidon ja dasatinibin välillä. Koska dasatinibi on tehokas SFK:n ja kasvaimen verisuonten kasvun estämisessä sekä mahdollisten ER:hen kohdistuvien vaikutusten vuoksi, se on jännittävä uusi mahdollisuus kohdun limakalvon syöpien hoitoon.

Kysymykset dasatinibin kyvystä inhiboida sen ensisijaista kohdetta kasvainkudoksessa (syöpätyypistä riippumatta) ja kudoksen SFK:iden eston ja verisolujen SFK:n eston välisestä suhteesta ovat myös ratkaisematta, koska lukuisia kliinisiä tutkimuksia on seurannut vain harvat korrelatiiviset tutkimukset. arvioida lääkkeen tehoa potilailla. Lisäksi dasatinibin vaikutusta estrogeenireseptorin stabiilisuuteen reseptoria ekspressoivissa kudoksissa (erityisesti kohdussa ja rinnassa) ei tunneta. Src-kinaasin on osoitettu assosioituvan fyysisesti ER:ään ja välittävän joitakin sen nopeista signalointivaikutuksista estrogeenin läsnä ollessa. Jos tämä fyysinen assosiaatio myös stabiloi reseptorin (joka normaalisti hajoaa estrogeenistimulaatiossa), dasatinibi voi vaikuttaa estrogeenireseptorin signalointiin epäsuorasti. Mayer-tutkimuksessa kaikki 9 kontrolloitua kasvainta olivat ER/PR+, mikä viittaa mahdolliseen suhteeseen ER:n ilmentymisen ja dasatinibivasteen välillä.33 Nämä ovat potilaiden tutkimattomia kysymyksiä. Tämän tutkimuksen tavoitteena on siksi käsitellä näitä kysymyksiä ja antaa näkemyksiä kaikille sopiville syöpätyypeille dasatinibin vaikutuksesta yksinään SFK:han ja ER:ään potilasnäytteissä, jotka altistettiin lääkkeelle. Lisäksi, jos SFK:iden esto verisoluissa korreloi kudoksen eston kanssa, tulevissa tutkimuksissa voidaan käyttää verinäytteitä kudoksen sijasta tai sen lisäksi dasatinibiaktiivisuuden seurantaan, jolloin ei tarvita ylimääräisiä biopsioita tai kirurgisia näytteitä tällaisia ​​analyysejä varten. Siksi tutkijat ehdottavat dasatinibin vaiheen 0 tutkimusta kohdun limakalvosyöpää sairastavilla potilailla, joille tehdään suunniteltu kohdunpoisto. Tämän kokeen tarkoitus ei ole terapeuttinen; päätepisteet ovat translatiivisia vaiheen 0 suunnittelun mukaisesti. Johtuen mahdollisesta suhteesta ER:n ilmentymiseen, tutkitaan vain endometrioidikasvaimia, koska ne ilmentävät useimmiten tätä reseptoria (toisin kuin kirkkaat solu- tai seroosit histologiat, jotka eivät useimmiten ilmennä ER:ää eivätkä liity estrogeeniin).

Koska dasatinibistä on nyt saatavilla laajat turvallisuustiedot, tutkijat suunnittelevat sallivansa annoksen hyväksytyn suurimman siedetyn annoksen (MTD) mukaisesti, jota käytetään koko dasatinibi-ohjelmassa. Rintasyövän Blackwell-tutkimuksen34 alustavien tietojen perusteella src-perheen kinaasien riittävä esto on kyseenalainen jopa yli 100 mg:n annoksilla (vaikka tämä tutkimus tehtiin vakaassa tilassa 4 viikon hoidon jälkeen); Siksi on epätodennäköistä, että alle 100 mg:n annoksilla olisi mitään arvoa. Siksi tutkijat suunnittelevat aloittavansa annoksella 100 mg turvallisuuden osoittamiseksi (ja kenties mitattavissa olevan src:n eston) ja nostaa sen sitten 200 mg:aan (mikä todennäköisemmin johtaa mitattavissa oleviin kiinnostaviin tasoihin) olettaen turvallisuuden. Jos mahdollista, tutkijat odottavat pystyvänsä osoittamaan analyysimme annosvasteen sekä kudoksessa että veressä, mikä edellyttää myös kahden annoksen testaamista.