Bristol-Myers Squibb Dasatinib Src Inhibice u rakoviny endometria

Karcinom endometria je nejčastější z gynekologických malignit; postihující 42 160 žen v USA v roce 2009.1 Navíc se často jedná o hormonálně řízený nádor, exprimující v mnoha případech jak estrogenový receptor (ER), tak progesteronový receptor (PR). Zatímco většina karcinomů endometria je úspěšně léčena chirurgickým zákrokem, stále existuje potřeba nových činidel pro léčbu pokročilého nebo recidivujícího onemocnění. Jedním z potenciálních agens je dasatinib, protože jeho cíl, kinázy rodiny Src (SFK), se podílejí na genezi onemocnění. Ačkoli to není rozsáhlé, stále více důkazů naznačuje souvislost mezi SFK a rakovinou endometria. Navíc jedna studie o rakovině prsu prezentovaná Americkou společností klinické onkologie (ASCO) v roce 2009 prokázala, že pacientky s ER pozitivními nádory prsu mají vyšší míru odpovědi na dasatinib, což naznačuje možná synergii mezi hormonální terapií a dasatinibem. Vzhledem ke své vysoké účinnosti při inhibici SFK a růstu vaskulatury nádoru, stejně jako možnému vlivu na ER, je dasatinib vzrušující novou možností léčby karcinomů endometria.

Otázky týkající se schopnosti dasatinibu inhibovat svůj primární cíl v nádorové tkáni (bez ohledu na typ rakoviny) a vztah mezi inhibicí SFK ve tkáni vs. SFK v krevních buňkách nejsou také vyřešeny, protože množství klinických studií doprovázelo jen málo korelačních studií hodnocení účinnosti léku u pacientů. Kromě toho není také znám účinek dasatinibu na stabilitu estrogenového receptoru v těch tkáních, které tento receptor exprimují (zejména děloha a prsa). Bylo prokázáno, že Src kináza se fyzicky spojuje s ER a zprostředkovává některé její rychlé signalizační účinky v přítomnosti estrogenu.6 Pokud tato fyzická asociace také stabilizuje receptor (který je normálně degradován po stimulaci estrogenem), dasatinib by mohl nepřímým způsobem ovlivnit signalizaci estrogenového receptoru. Ve studii Mayer bylo všech 9 kontrolovaných nádorů ER/PR+, což naznačuje možný vztah mezi expresí ER a odpovědí na dasatinib.33 To jsou otázky u pacientů neprozkoumané. Cílem této studie je proto odpovědět na tyto otázky a poskytnout pro všechny vhodné typy rakoviny pohled na působení dasatinibu na samotný SFK a na ER ve vzorcích pacientů vystavených tomuto léku. Kromě toho, pokud inhibice SFK v krevních buňkách koreluje s inhibicí ve tkáni, mohou budoucí studie využívat krevní vzorky místo tkáně nebo navíc k monitorování aktivity dasatinibu, čímž se vyhnou nutnosti extra biopsie nebo chirurgických vzorků pro takové analýzy. Vyšetřovatelé proto navrhují studii fáze 0 dasatinibu u pacientek s karcinomem endometria, které podstupují plánovanou hysterektomii. Účel této studie nebude terapeutický; koncové body budou translační podle návrhu fáze 0. Vzhledem k potenciálnímu vztahu s expresí ER budou studovány pouze endometrioidní nádory, které tento receptor exprimují nejčastěji (na rozdíl od histologií s jasnými buňkami nebo serózních histologií, které nejčastěji neexprimují ER a nesouvisejí s estrogenem).

Vzhledem k rozsáhlým údajům o bezpečnosti, které jsou nyní pro dasatinib k dispozici, plánují výzkumníci povolit dávkování až do přijaté maximální tolerované dávky (MTD), která se používá v celém programu dasatinibu. Na základě předběžných údajů z Blackwellovy studie u karcinomu prsu34 je adekvátní inhibice kináz rodiny src sporná při dávkách dokonce vyšších než 100 mg (ačkoli tato studie byla provedena v ustáleném stavu po 4 týdnech léčby); proto je nepravděpodobné, že dávky nižší než 100 mg budou mít nějakou hodnotu. Vyšetřovatelé proto plánují začít na 100 mg, aby prokázali bezpečnost (a možná měřitelnou inhibici src) a poté eskalovat na 200 mg (což s větší pravděpodobností povede k měřitelným úrovním zájmu) za předpokladu bezpečnosti. Je-li to možné, výzkumníci by předpokládali schopnost prokázat dávkovou odezvu našeho testu v tkáni i krvi, což také vyžaduje testování dvou dávek.