ステロイド抵抗性急性移植片対宿主病の治療のためのインフリキシマブおよびバシリキシマブ

コルチコステロイドは、HSCT (造血幹細胞移植別名 BMT) 後の急性 GvHD (aGVHD) の標準的な初期治療であり、25 ～ 41% の患者が 2mg/kg/日の用量でプレドニゾン (またはメチルプレドニゾロン) に反応します。 aGvHD の完全な応答は、生存の重要な予測因子です。ステロイドに反応する患者の生存率は約 50% ですが、反応しない患者の生存率は 11% です。 aGvHD を発症しない患者は、通常、HSCT 後 4 ～ 5 週間で退院します。 ただし、aGvHD の患者は入院が必要で、長期の入院が必要になる場合があります。 治療に反応しない患者は、通常、皮膚の症状が悪化し、長引く下痢と嘔吐が起こり、生命を脅かす重度の脱水症状を引き起こします。 二次的な細菌、真菌、および/またはウイルス感染は一般的であり、最終的には多臓器不全で死亡する可能性があります.

ステロイド抵抗性 (SR) aGvHD の定義についてはコンセンサスがありませんが、一般的に aGvHD は SR と見なされます。 . そのような患者に対する標準治療はなく、治療は施設によって異なります。 SR GvHD の救済レジメンには、高用量ステロイド、抗胸腺細胞グロブリン (ATG)、モノクローナル抗体 (インフリキシマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブなど)、ペントスタチン、間葉系幹細胞、および免疫毒素が含まれています。 一般に、aGvHD の症状がステロイド開始後 3 日以上悪化する場合、または 5 日以内に改善が見られない場合は、反応が得られる可能性は低く、二次治療を開始する必要があります。

高用量ステロイドは、SR aGvHD の応答率の改善とは関連していません。 グレード II～IV の aGvHD 患者 94 人を対象にメチルプレドニゾロン 2mg/kg/日と 10mg/kg/日を比較したプロスペクティブ試験では、反応率、グレード III～IV 疾患への進行、非再発死亡率 (NRM)、および全生存率が両方の治療グループで同様です。 さらに、高用量のステロイドは、多くの急性および長期の合併症に関連しています。 高血糖症、高血圧症、感染症、無菌性壊死、神経学的合併症が一般的に見られます。

SR aGvHD 患者の転帰は不良です。 Weisdorfらの報告によると、aGvHDの二次治療後にCR（完全奏効）を達成した患者はわずか7/57（12％）であり、二次治療として高用量のメチルプレドニゾロンを投与された患者はわずか4/45（9％）でした。 ATG は SR GvHD の治療に広く使用されており、14 ～ 20 % の CR 率が報告されています。

インフリキシマブとバシリキシマブを使用する理由:

GvHD の病態生理は、コンディショニング レジメンによる組織損傷を伴う三相性であり、その後にドナー T 細胞の活性化が続き、サイトカイン調節不全のエフェクター期に至ります。 サイトカインであるインターロイキン (IL) 2 および腫瘍壊死因子-α (TNF-α) は、組織の損傷を媒介し、活性化されたアロ反応性 T 細胞の増殖を引き起こす上で中心的な役割を果たします。 ここ数年、単剤療法として、また最近ではより有望な結果をもたらす併用療法として、モノクローナル抗体がそのような患者を治療するために使用されてきました。 抗CD25 MoAb - ダクリズマブは、高親和性αサブユニットIL2受容体へのIL-2の結合を競合的に阻害します。 ステロイド難治性 aGvHD の単剤療法として使用され、有望な結果が得られています。 TNF は GvHD に関与するもう 1 つのサイトカインであり、抗 TNF-α 投与に関する初期の研究では有望な結果が示されています。 ＴＮＦに対する抗体（インフリキシマブ）またはＴＮＦ受容体に対する抗体（エタネルセプト）が開発されている。 インフリキシマブは、TNF-とその受容体の間の相互作用を遮断し、TNF-を産生する細胞の溶解を引き起こします。 Srinivasan らは、成人患者の非骨髄破壊的 HSCT 後に SR GvHD を発症した患者の併用療法でインフリキシマブとダクリズマブを使用しました。 併用療法で治療された 12 人の患者全員が、関与するすべての臓器で GvHD を完全に解消しました。 生存のカプラン-マイヤー確率は、移植後 100 日で 100%、200 日で 73% でした。 Rao らはその研究で、免疫不全のために HSCT を受けた小児集団に同じレジメン (インフリキシマブとダクリズマブ) を使用しました。 彼らの研究では、86% (19/22) の患者が、モノクローナル抗体療法の開始後 15 日間の応答時間の中央値で応答しました。 12/22 (54%) が CR で、7/22 (32%) が PR でしたが、3 人の患者は治療に反応しませんでした。 中央値で 31 か月の追跡調査で、患者の 68% が生存していました。

2010 年 1 月現在、メーカー関連の問題により、ダクリズマブは入手できません。 バシリキシマブは、別のキメラマウス-ヒト IL-2 受容体アンタゴニストで、半減期は約 7 日間です。 その作用機序はダクリズマブに似ており、単剤療法として SR GVHD で使用されています。 Massenkeil らは、ステロイド抵抗性 GvHD の 17 人の患者の研究で、患者の 53% が完全奏効、18% が部分奏効、29% が奏効しなかったことを示しました。 最近、Funke らが SR GvHD 患者 34 例を対象に行った研究では、CR 率が皮膚で 84%、腸で 48%、肝臓 GvHD 患者で 26% であることが示されました。 しかし、反応の定義、投与スケジュール、使用された投与回数に統一性がないため、ある研究を別の研究と比較することは困難です。

Srinivasan と Rao らによる研究でより高い CR 率と生存率が得られたのは、おそらく次の要因によるものでした。

1. GvHDの病態生理に関与する2つの異なるサイトカインを標的とすることにより、アロ反応性T細胞を選択的に阻害するモノクローナル抗体の併用療法の使用;
2. ステロイドの急速な漸減により、感染症などのステロイド誘発性の副作用が減少します。
3. 抗菌薬（抗生物質と抗真菌薬）の予防的使用とウイルスの再活性化の綿密なモニタリング。

これらの要因により、重度の免疫抑制患者集団における感染関連の罹患率と死亡率が減少しました。したがって、これらの研究における生存率の向上に貢献しています。

SR GvHD の全体的な CR 率は 9% から 54% の範囲で、中央値は 26% です。 ほとんどの場合、これらの結果は単一センターでの経験に基づいており、サンプル サイズが小さいため、これらの研究を比較することはできません。 標準治療はありません。ただし、SR GvHD と診断された場合は、インフリキシマブを単剤療法として使用できます。 インフリキシマブとダクリズマブによる唯一の有望な治療法は、2010 年 1 月からダクリズマブが利用できなくなったため、現在提供することができません。 バシリキシマブは、他のモノクローナル抗体との併用療法では使用されていません。 インフリキシマブとバシリキシマブの併用療法は、サイトカインカスケードの 2 つの異なるポイントを標的とし、活性化 T 細胞の増殖を選択的に制御します。 この組み合わせは以前に使用されたことがないため、安全性と有効性のプロファイルを予測することは困難です.