- ICH GCP
- Реестр клинических исследований США
- Клиническое испытание NCT01485055
Инфликсимаб и базиликсимаб для лечения резистентного к стероидам острого заболевания трансплантат против хозяина
Острая болезнь «трансплантат против хозяина» (РТПХ) — это серьезное заболевание, которое часто развивается после трансплантации костного мозга (ТКМ). Острая РТПХ возникает, когда донорские клетки атакуют и повреждают ваши ткани и органы после трансплантации.
Острая РТПХ часто вызывает: кожную сыпь, тошноту, рвоту, боль в животе, диарею (может быть с примесью крови), поражение печени, которое может вызвать воспаление в печени или желтуху (пожелтение кожи или глаз), поражение других органов
Стероиды являются первой линией лечения острой РТПХ. Около четверти пациентов, у которых развивается острая РТПХ, могут не реагировать на стероиды и иметь резистентную к стероидам РТПХ (СР-оРТПХ). Пациентам с СР-оРТПХ могут потребоваться другие лекарства. SR-aGVHD, является потенциально опасным для жизни состоянием. Стандартного лечения не существует, и оно может не поддаваться лечению.
Целью данного исследования является выяснить, могут ли инфликсимаб и базиликсимаб лечить СР-оРТПХ.
Участники этого исследования будут получать комбинированную терапию (2 препарата: инфликсимаб и базиликсимаб) один раз в неделю в течение четырех недель.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Кортикостероиды являются стандартной начальной терапией острой РТПХ (оРТПХ) после ТГСК (трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, также известной как ТКМ), и 25-41% пациентов реагируют на преднизолон (или метилпреднизолон) в дозе 2 мг/кг/день. Полный ответ на РТПХ является важным предиктором выживаемости; у пациентов, которые реагируют на стероиды, выживаемость составляет около 50%, а у пациентов, не ответивших на лечение, она составляет всего 11%. Пациентов, у которых не развивается оРТПХ, обычно выписывают через 4-5 недель после ТГСК. Однако пациентам с оРТПХ может потребоваться госпитализация и длительная госпитализация. У пациентов, не отвечающих на лечение, обычно наблюдается ухудшение кожных симптомов, затяжная диарея и рвота, приводящие к тяжелой угрожающей жизни дегидратации. Часто встречаются вторичные бактериальные, грибковые и/или вирусные инфекции, и в конечном итоге они могут умереть от полиорганной недостаточности.
Нет единого мнения относительно определения стероидорефрактерной (СР) оРТПХ, но обычно оРТПХ считается СР, когда наблюдается прогрессирование РТПХ через 3 дня или отсутствие ответа после 7 дней лечения метилпреднизолоном в дозе 2 мг/кг/сут. . Стандарта ухода за такими пациентами не существует, и лечение варьируется от учреждения к учреждению. Схемы спасения при SR GvHD включали высокие дозы стероидов, антитимоцитарный глобулин (ATG), моноклональные антитела (инфликсимаб, даклизумаб, базиликсимаб и т. д.), пентостатин, мезенхимальные стволовые клетки и иммунотоксины. Как правило, если проявления оРТПХ ухудшаются в течение 3 дней после начала приема стероидов или если улучшения не наступает в течение 5 дней, маловероятно, что будет достигнут ответ, и следует начинать вторичную терапию.
Высокие дозы стероидов не были связаны с каким-либо улучшением показателей ответа на SR aGvHD. В проспективном исследовании, в котором сравнивали 2 мг/кг/день с 10 мг/кг/день метилпреднизолона у 94 пациентов с оРТПХ II-IV степени, частота ответа, прогрессирование заболевания до степени III-IV, безрецидивная смертность (NRM) и общая выживаемость были одинаково в обеих группах лечения. Кроме того, высокие дозы стероидов связаны со многими острыми и долгосрочными осложнениями. Обычно наблюдаются гипергликемия, артериальная гипертензия, инфекции, асептический некроз и неврологические осложнения.
Исход пациентов с СР оРТПХ неблагоприятный. Только 7/57 (12%) пациентов достигли CR (полного ответа) после вторичной терапии оРТПХ, как сообщалось Weisdorf et al., и только 4/45 (9%) пациентов, получавших высокие дозы метилпреднизолона в качестве вторичной терапии, ответили. ATG широко используется для лечения SR GvHD, и сообщается о частоте полного ответа 14-20%.
Обоснование использования инфликсимаба и базиликсимаба:
Патофизиология БТПХ является трехфазной, включая повреждение тканей в результате режима кондиционирования, за которым следует активация донорских Т-клеток, приводящая к эффекторной фазе нарушения регуляции цитокинов. Цитокины интерлейкин (IL) 2 и фактор некроза опухоли-α (TNF-α) играют центральную роль в опосредовании повреждения тканей и вызывают пролиферацию активированных аллореактивных Т-клеток. За последние несколько лет моноклональные антитела использовались для лечения таких пациентов в качестве монотерапии, а в последнее время в качестве комбинированной терапии с более многообещающими результатами. Анти-CD25 MoAb - даклизумаб обеспечивает конкурентное ингибирование связывания IL-2 с высокоаффинной α-субъединицей рецептора IL2. Он использовался в качестве монотерапии при резистентной к стероидам РТПХ с многообещающими результатами. TNF является еще одним цитокином, вовлеченным в GvHD, и ранние исследования с введением анти-TNF-α показали обнадеживающие результаты. Были разработаны антитела к ФНО (инфликсимаб) или к рецептору ФНО (этанерцепт). Инфликсимаб блокирует взаимодействие между TNF- и его рецепторами и вызывает лизис клеток, продуцирующих TNF-. Srinivasan et al использовали инфликсимаб и даклизумаб в комбинированной терапии для пациентов, у которых развилась SR GvHD после немиелоаблативной ТГСК у взрослых пациентов. У всех 12 пациентов, получавших комбинированную терапию, наблюдалось полное разрешение РТПХ во всех пораженных органах. Вероятность выживания Каплана-Мейера составила 100% через 100 дней и 73% через 200 дней после трансплантации. Rao и соавт. в своем исследовании использовали ту же схему (инфликсимаб и даклизумаб) у детей, перенесших ТГСК по поводу иммунодефицита. В их исследовании 86% (19/22) пациентов ответили со средним временем ответа 15 дней после начала терапии моноклональными антителами. 12/22 (54%) имели ПР, и 7/22 (32%) имели ПР, в то время как 3 пациента не ответили на лечение. При медиане наблюдения 31 месяц 68% пациентов были живы.
По состоянию на январь 2010 г. даклизумаб недоступен из-за проблем, связанных с производителем. Базиликсимаб — еще один химерный антагонист мышино-человеческих рецепторов IL-2 с периодом полувыведения около 7 дней. Его механизм действия подобен даклизумабу, и он используется при СР РТПХ в качестве монотерапии. Massenkeil et al. в своем исследовании 17 пациентов с резистентной к стероидам РТПХ показали, что у 53% пациентов был полный ответ, у 18% был частичный ответ и у 29% не было ответа. Недавно Funke и соавт. в своем исследовании 34 пациентов с СР РТПХ показали частоту полного ответа 84% для кожи, 48% для кишечника и 26% для пациентов с РТПХ печени. Однако трудно сравнивать одно исследование с другим из-за отсутствия единообразия в определениях ответа, схемах дозирования и количестве используемых доз.
Более высокие показатели полного ответа и выживаемости в исследованиях Шринивасана и Рао и др., возможно, были обусловлены следующими факторами:
- Использование комбинированной терапии моноклональными антителами, избирательно ингибирующими аллореактивные Т-клетки путем нацеливания на 2 разных цитокина, участвующих в патофизиологии БТПХ;
- Быстрое снижение дозы стероидов, тем самым уменьшая вызванные стероидами побочные эффекты, такие как инфекции;
- Профилактическое использование противомикробных препаратов (антибиотиков и противогрибковых препаратов) и тщательный мониторинг реактивации вируса.
Эти факторы привели к снижению инфекционной заболеваемости и смертности в этой популяции пациентов с тяжелым иммунодефицитом; таким образом способствуя улучшению выживаемости в этих исследованиях.
Общие показатели CR для SR GvHD варьировались от 9% до 54% со средним значением 26%. В основном эти результаты основаны на опыте одного центра с небольшим размером выборки, и эти исследования несопоставимы. Стандарта ухода нет; однако инфликсимаб можно использовать в качестве монотерапии, если был поставлен диагноз SR GvHD. Единственное многообещающее лечение инфликсимабом и даклизумабом невозможно провести в настоящее время из-за отсутствия даклизумаба с января 2010 года. Базиликсимаб не применялся в комбинированной терапии с другими моноклональными антителами. Комбинированная терапия инфликсимабом и базиликсимабом нацелена на две разные точки цитокинового каскада и избирательно контролирует пролиферацию активированных Т-клеток. Поскольку эта комбинация ранее не использовалась, трудно предсказать профиль безопасности и эффективности.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Соединенные Штаты, 32610
- University of Florida College of Medicine
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Соединенные Штаты, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Texas
-
San Antonio, Texas, Соединенные Штаты, 78229
- Methodist Healthcare System of San Antonio
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Любой пациент с прогрессирующей РТПХ или стероидорефрактерной РТПХ после трансплантации костного мозга
- Профилактическую терапию РТПХ циклоспорином, такролимусом, ММФ или сиролимусом можно продолжать.
- Пациенты с поздним началом острой РТПХ будут иметь право на участие.
- Пациенты должны иметь абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 500 мкл.
- Пациенты с почечной дисфункцией или веноокклюзионной болезнью имеют право
Критерий исключения:
- Пациент не должен получать какую-либо другую экспериментальную терапию по поводу РТПХ.
- Пациенты с активной неконтролируемой угрожающей жизни инфекцией (инфекциями), вызванной вирусными, бактериальными, грибковыми или другими организмами, будут исключены. Пациенты с ВИЧ-инфекцией будут исключены
- Пациенты, которые беременны, кормят грудью или ведут активную половую жизнь и не желают использовать эффективные противозачаточные средства на время этого исследования, будут исключены.
- Пациенты с сердечной недостаточностью класса III или IV по NYHA будут исключены.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
---|---|
Экспериментальный: Инфликсимаб и Базиликсимаб
Другие имена: Моноклональное антитело Simulect Remicade Участники этого исследования будут получать комбинированную терапию (2 препарата: инфликсимаб и базиликсимаб) один раз в неделю в течение четырех недель. Оба препарата будут вводиться участнику через бровиак, порт или через вену на руке. Для завершения комбинированной терапии из 2 препаратов каждую неделю потребуется около 4-5 часов. Участникам дадут премедикаменты, чтобы помочь предотвратить реакции на исследуемые препараты. Инфликсимаб назначают в дозе 10 мг на кг на дозу. Базиликсимаб назначают в дозе 10 мг пациентам с массой тела менее 35 кг. Пациенты с массой тела более 35 кг будут получать дозы 20 мг. Пациенты будут получать оба препарата еженедельно в дни 1, 8, 15 и 22. Каждое лекарство будет дано 4 раза. |
Участники этого исследования будут получать комбинированную терапию (2 препарата: инфликсимаб и базиликсимаб) один раз в неделю в течение четырех недель. Оба препарата будут вводиться участнику через бровиак, порт или через вену на руке. Для завершения комбинированной терапии из 2 препаратов каждую неделю потребуется около 4-5 часов. Участникам дадут премедикаменты, чтобы помочь предотвратить реакции на исследуемые препараты. Инфликсимаб назначают в дозе 10 мг на кг на дозу. Базиликсимаб назначают в дозе 10 мг пациентам с массой тела менее 35 кг. Пациенты с массой тела более 35 кг будут получать дозы 20 мг. Пациенты будут получать оба препарата еженедельно в дни 1, 8, 15 и 22. Каждое лекарство будет дано 4 раза.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
---|---|---|
Полное определение частоты ответов
Временное ограничение: 28 дней
|
Полный ответ определяли как полное исчезновение всех признаков и симптомов РТПХ во всех органах с использованием модифицированной шкалы Глюксберга острого заболевания «трансплантат против хозяина».
Оценка, используемая для оценки полного ответа GvHD, была «0» во всех оцениваемых органах.
|
28 дней
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Rajinder S Bajwa, MD, Nationwide Children's Hospital
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Srinivasan R, Chakrabarti S, Walsh T, Igarashi T, Takahashi Y, Kleiner D, Donohue T, Shalabi R, Carvallo C, Barrett AJ, Geller N, Childs R. Improved survival in steroid-refractory acute graft versus host disease after non-myeloablative allogeneic transplantation using a daclizumab-based strategy with comprehensive infection prophylaxis. Br J Haematol. 2004 Mar;124(6):777-86. doi: 10.1111/j.1365-2141.2004.04856.x.
- Rao K, Rao A, Karlsson H, Jagani M, Veys P, Amrolia PJ. Improved survival and preserved antiviral responses after combination therapy with daclizumab and infliximab in steroid-refractory graft-versus-host disease. J Pediatr Hematol Oncol. 2009 Jun;31(6):456-61. doi: 10.1097/MPH.0b013e31819daf60.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- NCH-IRB11-00659
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Инфликсимаб и Базиликсимаб
-
University of PittsburghCitrone 33 FoundationЗавершенный
-
Sint MaartenskliniekЗавершенныйАмпутация | Ампутация нижней конечностиНидерланды
-
University Hospital, Clermont-FerrandЗавершенныйЛапароскопическая гистерэктомия с промонтофиксациейФранция
-
Dalarna UniversityUppsala University; The Swedish Research CouncilРекрутингСлабоумие | Легкое когнитивное нарушение | Деменция, смешанная | Деменция альцгеймеровского типа | Субъективное когнитивное нарушение | Старческое слабоумиеШвеция
-
GlaxoSmithKlineЗавершенныйСтолбняк | Дифтерия | Бесклеточный коклюшСоединенные Штаты
-
Acibadem UniversityMarmara UniversityЗавершенныйОжирение | Коленный артрит | Осложнения эндопротезирования | Остаток средств; ИскаженныйТурция
-
Unilever R&DWorld Dental Federation (FDI)ЗавершенныйЗубной налет | Поведение | Поведение, ЗдоровьеИндонезия, Нигерия
-
USDA Grand Forks Human Nutrition Research CenterCalifornia Polytechnic State University-San Luis ObispoЗавершенныйПотребление фруктов и овощей | Детское питание | Выбор здоровой пищи | Приготовление здоровой пищиСоединенные Штаты
-
Sykehuset Asker og BaerumUllevaal University HospitalЗавершенный
-
Children's Hospital Medical Center, CincinnatiАктивный, не рекрутирующий