Infliximab e Basiliximab per il trattamento della malattia del trapianto contro l'ospite acuta refrattaria agli steroidi

I corticosteroidi sono la terapia iniziale standard per la GvHD acuta (aGVHD) dopo HSCT (trapianto di cellule staminali ematopoietiche noto anche come BMT) e il 25-41% dei pazienti risponderà al prednisone (o metilprednisolone) a una dose di 2 mg/kg/giorno. La risposta completa di aGvHD è un importante predittore di sopravvivenza; nei pazienti che rispondono agli steroidi, la sopravvivenza è di circa il 50%, mentre scende fino all'11% per i non-responder. I pazienti che non sviluppano aGvHD vengono normalmente dimessi entro 4-5 settimane dopo l'HSCT. Tuttavia, i pazienti con aGvHD potrebbero dover essere ricoverati e richiedere un ricovero prolungato. I pazienti, che non rispondono al trattamento, di solito hanno un peggioramento dei sintomi della pelle, la diarrea prolungata e il vomito che portano a una grave disidratazione pericolosa per la vita. Le infezioni batteriche, fungine e/o virali secondarie sono comuni e alla fine possono morire per insufficienza multiorgano.

Non c'è consenso sulla definizione di aGvHD refrattaria agli steroidi (SR), ma generalmente aGvHD è considerata SR, quando c'è progressione di GvHD dopo 3 giorni o nessuna risposta dopo 7 giorni di trattamento con 2 mg/kg/giorno di metil prednisolone . Non esiste uno standard di cura per tali pazienti e il trattamento varia da istituto a istituto. I regimi di salvataggio per SR GvHD hanno incluso steroidi ad alte dosi, globulina antitimocitica (ATG), anticorpi monoclonali (infliximab, daclizumab, basiliximab ecc.), pentostatina, cellule staminali mesenchimali e immunotossine. Generalmente se le manifestazioni di aGvHD peggiorano oltre 3 giorni dopo l'inizio degli steroidi o se non vi è alcun miglioramento entro 5 giorni, è improbabile che si ottenga una risposta e deve essere iniziata una terapia secondaria.

Gli steroidi ad alte dosi non sono stati associati ad alcun miglioramento dei tassi di risposta per SR aGvHD. In uno studio prospettico che ha confrontato 2 mg/kg/die con 10 mg/kg/die di metilprednisolone in 94 pazienti con aGvHD di grado II-IV, i tassi di risposta, la progressione verso la malattia di grado III-IV, la mortalità non da recidiva (NRM) e la sopravvivenza globale sono stati simile in entrambi i gruppi di trattamento. Inoltre, gli steroidi ad alte dosi sono associati a molte complicanze acute ea lungo termine. Si osservano comunemente iperglicemia, ipertensione, infezioni, necrosi asettica e complicanze neurologiche.

L'esito dei pazienti con SR aGvHD è scarso. Solo 7/57 (12%) pazienti hanno raggiunto la risposta completa (CR) dopo la terapia secondaria per aGvHD come riportato da Weisdorf et al e solo 4/45 (9%) pazienti che hanno ricevuto alte dosi di metilprednisolone come terapia secondaria hanno risposto. L'ATG è stato ampiamente utilizzato per il trattamento di SR GvHD e sono stati riportati tassi di CR del 14-20%.

Razionale per l'utilizzo di Infliximab e Basiliximab:

La fisiopatologia della GvHD è trifasica e coinvolge il danno tissutale dal regime di condizionamento, seguito dall'attivazione delle cellule T del donatore che porta alla fase effettrice della disregolazione delle citochine. Le citochine interleuchina (IL) 2 e fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) svolgono un ruolo centrale nella mediazione del danno tissutale e nel causare la proliferazione delle cellule T alloreattive attivate. Negli ultimi anni gli anticorpi monoclonali sono stati usati per trattare tali pazienti come monoterapia e recentemente come terapia di combinazione con risultati più promettenti. Il MoAb anti-CD25 - daclizumab fornisce un'inibizione competitiva del legame di IL-2 al recettore IL2 della subunità α ad alta affinità. È stato utilizzato come monoterapia per l'aGvHD refrattario agli steroidi con risultati promettenti. Il TNF è un'altra citochina coinvolta nella GvHD e i primi studi con la somministrazione di anti-TNF-α hanno mostrato risultati incoraggianti. Sono stati sviluppati anticorpi contro il TNF (infliximab) o contro il recettore del TNF (etanercept). Infliximab blocca l'interazione tra TNF- e i suoi recettori e provoca la lisi delle cellule che producono TNF-. Srinivasan et al hanno utilizzato infliximab e daclizumab in terapia di combinazione per i pazienti che hanno sviluppato SR GvHD dopo HSCT non mieloablativo in pazienti adulti. Tutti i 12 pazienti trattati con la terapia di combinazione hanno avuto una risoluzione completa della GvHD in tutti gli organi coinvolti. La probabilità di sopravvivenza secondo Kaplan-Meier era del 100% a 100 giorni e del 73% a 200 giorni dopo il trapianto. Rao et al nel loro studio hanno utilizzato lo stesso regime (infliximab e daclizumab) nella popolazione pediatrica sottoposta a HSCT per immunodeficienza. Nel loro studio l'86% (19/22) dei pazienti ha risposto con un tempo di risposta mediano di 15 giorni dopo l'inizio della terapia con anticorpi monoclonali. 12/22 (54%) hanno avuto una risposta completa e 7/22 (32%) hanno avuto una risposta completa, mentre 3 pazienti non hanno risposto al trattamento. A un follow-up mediano di 31 mesi, il 68% dei pazienti era vivo.

A partire da gennaio 2010 Daclizumab non è disponibile a causa di problemi relativi al produttore. Il basiliximab è un altro antagonista chimerico del recettore IL-2 murino-umano, con un'emivita di circa 7 giorni. Il suo meccanismo d'azione è simile al daclizumab ed è stato utilizzato nella SR GVHD come monoterapia. Massenkeil et al nel loro studio su 17 pazienti con GvHD refrattaria agli steroidi hanno mostrato che il 53% dei pazienti ha avuto una risposta completa, il 18% ha avuto una risposta parziale e il 29% non ha avuto risposta. Recentemente Funke et al nel loro studio su 34 pazienti con SR GvHD, hanno mostrato un tasso di CR dell'84% per la pelle, il 48% dell'intestino e il 26% dei pazienti con GvHD del fegato. Tuttavia è difficile confrontare uno studio con un altro a causa della mancanza di uniformità nelle definizioni di risposta, nei programmi di dosaggio e nel numero di dosi utilizzate.

I tassi di CR e la sopravvivenza più elevati negli studi di Srinivasan e Rao et al erano probabilmente dovuti ai seguenti fattori:

1. Uso della terapia di combinazione di anticorpi monoclonali, inibendo selettivamente le cellule T alloreattive prendendo di mira 2 diverse citochine coinvolte nella fisiopatologia della GvHD;
2. Rapida riduzione degli steroidi, riducendo così gli effetti collaterali indotti dagli steroidi come le infezioni;
3. Uso profilattico di antimicrobici (antibiotici e antimicotici) e attento monitoraggio della riattivazione virale.

Questi fattori hanno portato a una diminuzione della morbilità e della mortalità correlate alle infezioni in questa popolazione di pazienti fortemente immunodepressi; contribuendo così al miglioramento della sopravvivenza in questi studi.

I tassi complessivi di CR per SR GvHD variavano dal 9% al 54% con una mediana del 26%. Per lo più questi risultati si basano sull'esperienza di un singolo centro, con campioni di piccole dimensioni, e questi studi non sono comparabili. Non esiste uno standard di cura; tuttavia infliximab può essere utilizzato in monoterapia se è stata fatta una diagnosi di SR GvHD. L'unico trattamento promettente con infliximab e daclizumab non è possibile somministrarlo ora a causa dell'indisponibilità di daclizumab da gennaio 2010. Basiliximab non è stato utilizzato in terapia di associazione con altri anticorpi monoclonali. La terapia di combinazione con infliximab e basiliximab mirerà a due diversi punti nella cascata delle citochine e controllerà selettivamente la proliferazione delle cellule T attivate. Poiché questa combinazione non è stata utilizzata prima, è difficile prevedere il profilo di sicurezza ed efficacia.