Infliximab og Basiliximab for behandling av steroid refraktær akutt graft versus vertssykdom

Kortikosteroider er standard initialbehandling for akutt GvHD (aGVHD) etter HSCT (hematopoietisk stamcelletransplantasjon aka BMT) og 25-41 % pasienter vil respondere på prednison (eller metylprednisolon) i en dose på 2 mg/kg/dag. Fullstendig respons av aGvHD er en viktig prediktor for overlevelse; hos pasienter som responderer på steroider er overlevelsen rundt 50 %, mens den er så lav som 11 % for ikke-respondere. Pasienter som ikke utvikler aGvHD blir normalt utskrevet innen 4-5 uker etter HSCT. Pasienter med aGvHD kan imidlertid trenge innleggelse og kreve langvarig sykehusinnleggelse. Pasienter som ikke reagerer på behandlingen, har vanligvis forverrede hudsymptomer, langvarig diaré og oppkast som fører til alvorlig livstruende dehydrering. Sekundære bakterielle, sopp- og/eller virusinfeksjoner er vanlige, og de kan til slutt dø av multiorgansvikt.

Det er ingen konsensus om definisjonen av steroid refraktær (SR) aGvHD, men generelt anses aGvHD å være SR, når det er progresjon av GvHD etter 3 dager eller ingen respons etter 7 dagers behandling med 2 mg/kg/dag metylprednisolon . Det er ingen standard for omsorg for slike pasienter, og behandlingen varierer fra institusjon til institusjon. Redningsregimer for SR GvHD har inkludert høydosesteroider, antitymocyttglobulin (ATG), monoklonale antistoffer (infliximab, daclizumab, basiliximab etc.), pentostatin, mesenkymale stamceller og immuntoksiner. Generelt hvis manifestasjonene av aGvHD forverres i løpet av 3 dager etter oppstart av steroider, eller hvis det ikke er noen bedring innen 5 dager, er det usannsynlig at en respons vil oppnås og sekundær behandling bør startes.

Høydose steroider har ikke vært assosiert med noen forbedring i responsrater for SR aGvHD. I en prospektiv studie som sammenlignet 2 mg/kg/dag med 10 mg/kg/dag metylprednisolon hos 94 pasienter med grad II-IV aGvHD, var responsrater, progresjon til grad III-IV sykdom, ikke-tilbakefallsdødelighet (NRM) og total overlevelse. lik i begge behandlingsgruppene. I tillegg er høydose steroider assosiert med mange akutte og langsiktige komplikasjoner. Hyperglykemi, hypertensjon, infeksjoner, aseptisk nekrose og nevrologiske komplikasjoner er ofte sett.

Utfallet av pasienter med SR aGvHD er dårlig. Bare 7/57 (12 %) pasienter oppnådde CR (komplett respons) etter sekundær terapi for aGvHD som rapportert av Weisdorf et al. og bare 4/45 (9 %) pasienter som fikk høydose metylprednisolon som sekundær terapi responderte. ATG har blitt mye brukt til behandling av SR GvHD og CR-rater på 14-20 % er rapportert.

Begrunnelse for bruk av Infliximab og Basiliximab:

Patofysiologien til GvHD er trifasisk som involverer vevsskade fra kondisjoneringsregimet, etterfulgt av donor-T-celleaktivering som fører til effektorfasen av cytokindysregulering. Cytokinene interleukin (IL) 2 og tumornekrosefaktor-α (TNF-α) spiller en sentral rolle i å formidle vevsskade og forårsake spredning av de aktiverte alloreaktive T-cellene. I løpet av de siste årene har monoklonale antistoffer blitt brukt til å behandle slike pasienter som monoterapi og nylig som kombinasjonsterapi med mer lovende resultater. Anti-CD25 MoAb - daclizumab gir konkurrerende hemming av binding av IL-2 til høyaffinitet α-underenhet IL2-reseptoren. Det har blitt brukt som monoterapi for steroid refraktær aGvHD med lovende resultater. TNF er et annet cytokin involvert i GvHD og tidlige studier med anti-TNF-α-administrasjon har vist oppmuntrende resultater. Antistoffer mot TNF (infliximab) eller mot TNF-reseptor (etanercept) er utviklet. Infliximab blokkerer interaksjonen mellom TNF- og dets reseptorer og forårsaker lysis av cellene som produserer TNF-. Srinivasan et al brukte infliksimab og daclizumab i kombinasjonsterapi for pasienter som utviklet SR GvHD etter ikke myeloablativ HSCT hos voksne pasienter. Alle de 12 pasientene som ble behandlet med kombinasjonsterapien hadde fullstendig oppløsning av GvHD i alle involverte organer. Kaplan-Meier-sannsynligheten for overlevelse var 100 % ved 100 dager og 73 % ved 200 dager etter transplantasjon. Rao et al i sin studie brukte det samme regimet (infliximab og daclizumab) i pediatrisk populasjon som gjennomgikk HSCT for immunsvikt. I studien deres responderte 86 % (19/22) pasienter med en median responstid på 15 dager etter start av monoklonalt antistoffbehandling. 12/22 (54 %) hadde CR, og 7/22 (32 %) hadde PR mens 3 pasienter ikke hadde respons på behandlingen. Ved en median oppfølging på 31 måneder var 68 % av pasientene i live.

Fra og med januar 2010 er Daclizumab ikke tilgjengelig på grunn av produsentrelaterte problemer. Basiliximab er en annen kimær murin-human IL-2-reseptorantagonist, med en halveringstid på rundt 7 dager. Virkningsmekanismen er lik daclizumab og den har blitt brukt i SR GVHD som monoterapi. Massenkeil et al i sin studie av 17 pasienter med steroid refraktær GvHD viste at 53 % av pasientene hadde en fullstendig respons, 18 % hadde en delvis respons og 29 % hadde ingen respons. Nylig viste Funke et al i sin studie av 34 pasienter med SR GvHD en CR-rate på 84 % for hud, 48 % av tarm og 26 % av pasienter med lever GvHD. Det er imidlertid vanskelig å sammenligne en studie med en annen på grunn av manglende enhetlighet i responsdefinisjoner, doseringsplaner og antall doser som brukes.

De høyere CR-ratene og overlevelsen i studiene av Srinivasan og Rao et al. skyldtes muligens følgende faktorer:

1. Bruk av kombinasjonsterapi av monoklonale antistoffer, selektiv inhibering av alloreaktive T-celler ved å målrette 2 forskjellige cytokiner involvert i patofysiologien til GvHD;
2. Rask nedtrapping av steroider, og reduserer dermed de steroidinduserte bivirkninger som infeksjoner;
3. Profylaktisk bruk av antimikrobielle midler (antibiotika og soppdrepende midler) og tett overvåking for viral reaktivering.

Disse faktorene førte til reduksjon i infeksjonsrelatert sykelighet og dødelighet i denne populasjonen av sterkt immunsupprimerte pasienter; dermed bidra til forbedret overlevelse i disse studiene.

Totale CR-rater for SR GvHD har variert fra 9 % til 54 % med en median på 26 %. For det meste er disse resultatene basert på erfaring fra enkeltsenter, med små utvalgsstørrelser, og disse studiene er ikke sammenlignbare. Det er ingen standard for omsorg; infliksimab kan imidlertid brukes som monoterapi dersom en diagnose av SR GvHD er stilt. Den eneste lovende behandlingen med infliksimab og daclizumab er ikke mulig å gi nå på grunn av utilgjengelighet av daclizumab fra januar 2010. Basiliximab har ikke blitt brukt i kombinasjonsbehandling med andre monoklonale antistoffer. Kombinasjonsbehandling med infliksimab og basiliksimab vil målrette mot to forskjellige punkter i cytokinkaskaden og selektivt kontrollere spredning av aktiverte T-celler. Siden denne kombinasjonen ikke har vært brukt før, er det vanskelig å forutsi sikkerhets- og effektprofilen.