Infliximab y basiliximab para el tratamiento de la enfermedad aguda de injerto contra huésped refractaria a esteroides

Los corticosteroides son la terapia inicial estándar para la EICH aguda (aGVHD) después del HSCT (trasplante de células madre hematopoyéticas, también conocido como BMT) y el 25-41 % de los pacientes responderán a la prednisona (o metilprednisolona) a una dosis de 2 mg/kg/día. La respuesta completa de aGvHD es un predictor importante de supervivencia; en los pacientes que responden a los esteroides, la supervivencia es de alrededor del 50 %, mientras que en los que no responden es del 11 %. Los pacientes que no desarrollan aGvHD normalmente son dados de alta entre 4 y 5 semanas después del HSCT. Sin embargo, es posible que los pacientes con aGvHD deban ser admitidos y requieran una hospitalización prolongada. Los pacientes que no responden al tratamiento, por lo general tienen un empeoramiento de los síntomas de la piel, diarrea prolongada y vómitos que conducen a una deshidratación grave que pone en peligro la vida. Las infecciones bacterianas, fúngicas y/o virales secundarias son comunes y eventualmente pueden morir por falla multiorgánica.

No hay consenso sobre la definición de EICHa refractaria a esteroides (SR), pero generalmente se considera que la EICHa es RS cuando hay una progresión de la EICH después de 3 días o no hay respuesta después de 7 días de tratamiento con 2 mg/kg/día de metilprednisolona. . No existe un estándar de atención para dichos pacientes y el tratamiento varía de una institución a otra. Los regímenes de rescate para SR GvHD han incluido dosis altas de esteroides, globulina antitimocítica (ATG), anticuerpos monoclonales (infliximab, daclizumab, basiliximab, etc.), pentostatina, células madre mesenquimales e inmunotoxinas. En general, si las manifestaciones de aGvHD empeoran durante 3 días después de comenzar con los esteroides, o si no hay mejoría dentro de los 5 días, es poco probable que se logre una respuesta y se debe iniciar una terapia secundaria.

Las dosis altas de esteroides no se han asociado con ninguna mejora en las tasas de respuesta para SR aGvHD. En un ensayo prospectivo que comparó 2 mg/kg/día con 10 mg/kg/día de metilprednisolona en 94 pacientes con aGvHD de grado II-IV, las tasas de respuesta, la progresión a la enfermedad de grado III-IV, la mortalidad sin recaídas (NRM) y la supervivencia general fueron similar en ambos grupos de tratamiento. Además, las dosis altas de esteroides se asocian con muchas complicaciones agudas y a largo plazo. Con frecuencia se observan hiperglucemia, hipertensión, infecciones, necrosis aséptica y complicaciones neurológicas.

El resultado de los pacientes con SR aGvHD es pobre. Solo 7/57 (12 %) pacientes lograron RC (respuesta completa) después de la terapia secundaria para aGvHD según lo informado por Weisdorf et al y solo 4/45 (9 %) pacientes que recibieron dosis altas de metilprednisolona como terapia secundaria respondieron. ATG se ha utilizado ampliamente para el tratamiento de SR GvHD y se han informado tasas de RC de 14-20 %.

Razones para usar Infliximab y Basiliximab:

La fisiopatología de la GvHD es trifásica y comprende el daño tisular por el régimen de acondicionamiento, seguido de la activación de las células T del donante que conduce a la fase efectora de la desregulación de las citocinas. Las citoquinas interleuquina (IL) 2 y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) juegan un papel central en la mediación del daño tisular y provocan la proliferación de las células T alorreactivas activadas. En los últimos años se han utilizado anticuerpos monoclonales para tratar a estos pacientes como monoterapia y recientemente como terapia combinada con resultados más prometedores. El MoAb anti-CD25 - daclizumab proporciona una inhibición competitiva de la unión de IL-2 al receptor de IL2 de la subunidad α de alta afinidad. Se ha utilizado como monoterapia para aGvHD resistente a esteroides con resultados prometedores. El TNF es otra citocina implicada en la EICH y los primeros estudios con la administración de anti-TNF-α han mostrado resultados alentadores. Se han desarrollado anticuerpos contra el TNF (infliximab) o contra el receptor del TNF (etanercept). Infliximab bloquea la interacción entre TNF- y sus receptores y provoca la lisis de las células que producen TNF-. Srinivasan et al. utilizaron infliximab y daclizumab en terapia de combinación para pacientes que desarrollaron SR GvHD después de HSCT no mieloablativo en pacientes adultos. Los 12 pacientes tratados con la terapia combinada tuvieron una resolución completa de la EICH en todos los órganos afectados. La probabilidad de supervivencia de Kaplan-Meier fue del 100% a los 100 días y del 73% a los 200 días después del trasplante. Rao et al en su estudio utilizaron el mismo régimen (infliximab y daclizumab) en población pediátrica que se sometió a TCMH por inmunodeficiencia. En su estudio, el 86 % (19/22) de los pacientes respondieron con una mediana de tiempo de respuesta de 15 días después del inicio de la terapia con anticuerpos monoclonales. 12/22 (54%) tuvieron RC y 7/22 (32%) PR, mientras que 3 pacientes no respondieron al tratamiento. En una mediana de seguimiento de 31 meses, el 68% de los pacientes estaban vivos.

A partir de enero de 2010, Daclizumab no está disponible debido a problemas relacionados con el fabricante. Basiliximab es otro antagonista quimérico del receptor de IL-2 murino-humano, con una vida media de alrededor de 7 días. Su mecanismo de acción es similar al de daclizumab y se ha utilizado en SR GVHD como monoterapia. Massenkeil et al en su estudio de 17 pacientes con EICH refractaria a esteroides mostró que el 53 % de los pacientes tuvo una respuesta completa, el 18 % tuvo una respuesta parcial y el 29 % no tuvo respuesta. Recientemente, Funke et al., en su estudio de 34 pacientes con SR GvHD, mostraron una tasa de RC del 84 % para la piel, el 48 % del intestino y el 26 % de los pacientes con GvHD hepático. Sin embargo, es difícil comparar un estudio con otro debido a la falta de uniformidad en las definiciones de respuesta, los programas de dosificación y el número de dosis utilizadas.

Las tasas más altas de RC y supervivencia en los estudios de Srinivasan y Rao et al posiblemente se debieron a los siguientes factores:

1. Uso de terapia combinada de anticuerpos monoclonales, inhibiendo selectivamente las células T alorreactivas al dirigirse a 2 citoquinas diferentes involucradas en la fisiopatología de la EICH;
2. Disminución rápida de los esteroides, lo que disminuye los efectos secundarios inducidos por esteroides, como infecciones;
3. Uso profiláctico de antimicrobianos (antibióticos y antifúngicos) y vigilancia estrecha de la reactivación viral.

Estos factores llevaron a una disminución de la morbilidad y mortalidad relacionadas con la infección en esta población de pacientes muy inmunodeprimidos; contribuyendo así a la mejora de la supervivencia en estos estudios.

Las tasas generales de RC para SR GvHD han oscilado entre 9 % y 54 % con una mediana de 26 %. En su mayoría, estos resultados se basan en la experiencia de un solo centro, con tamaños de muestra pequeños, y estos estudios no son comparables. No existe un estándar de atención; sin embargo, se puede usar infliximab como monoterapia si se ha realizado un diagnóstico de SR GvHD. El único tratamiento prometedor con infliximab y daclizumab no es posible administrarlo ahora debido a la falta de disponibilidad de daclizumab desde enero de 2010. Basiliximab no se ha utilizado en terapia combinada con otros anticuerpos monoclonales. La terapia combinada con infliximab y basiliximab se enfocará en dos puntos diferentes en la cascada de citoquinas y controlará selectivamente la proliferación de células T activadas. Como esta combinación no se ha utilizado antes, es difícil predecir el perfil de seguridad y eficacia.