Infliksymab i bazyliksymab w leczeniu opornej na sterydy ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi

Kortykosteroidy są standardową terapią początkową ostrej GvHD (aGVHD) po HSCT (przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych, inaczej BMT), a 25-41% pacjentów zareaguje na prednizon (lub metyloprednizolon) w dawce 2 mg/kg mc./dobę. Całkowita odpowiedź aGvHD jest ważnym predyktorem przeżycia; u pacjentów, którzy reagują na steroidy, przeżywalność wynosi około 50%, podczas gdy u osób niereagujących wynosi zaledwie 11%. Pacjenci, u których nie rozwija się aGvHD, są zwykle wypisywani do domu w ciągu 4-5 tygodni po HSCT. Jednak pacjenci z aGvHD mogą wymagać przyjęcia i dłuższej hospitalizacji. Pacjenci, którzy nie reagują na leczenie, zwykle mają nasilające się objawy skórne, przedłużające się biegunki i wymioty prowadzące do ciężkiego, zagrażającego życiu odwodnienia. Wtórne infekcje bakteryjne, grzybicze i/lub wirusowe są częste i ostatecznie mogą umrzeć z powodu niewydolności wielonarządowej.

Nie ma zgody co do definicji aGvHD opornej na steroidy (SR), ale generalnie aGvHD uważa się za SR, gdy następuje progresja GvHD po 3 dniach lub brak odpowiedzi po 7 dniach leczenia metyloprednizolonem w dawce 2 mg/kg mc./dobę . Nie ma standardu opieki nad takimi pacjentami, a leczenie różni się w zależności od instytucji. Schematy ratunkowe dla SR GvHD obejmowały steroidy w dużych dawkach, globulinę antytymocytarną (ATG), przeciwciała monoklonalne (infliksymab, daklizumab, bazyliksymab itp.), Pentostatynę, mezenchymalne komórki macierzyste i immunotoksyny. Generalnie, jeśli objawy aGvHD nasilają się w ciągu 3 dni po rozpoczęciu przyjmowania sterydów lub jeśli nie ma poprawy w ciągu 5 dni, uzyskanie odpowiedzi na leczenie jest mało prawdopodobne i należy rozpocząć leczenie wtórne.

Wysokie dawki steroidów nie wiązały się z żadną poprawą wskaźników odpowiedzi na SR aGvHD. W prospektywnym badaniu porównującym 2 mg/kg mc./dobę z 10 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu u 94 pacjentów z aGvHD stopnia II-IV, wskaźniki odpowiedzi, progresja choroby do stopnia III-IV, śmiertelność bez nawrotu choroby (NRM) i całkowite przeżycie były podobne w obu leczonych grupach. Ponadto wysokie dawki steroidów są związane z wieloma ostrymi i długotrwałymi powikłaniami. Często obserwuje się hiperglikemię, nadciśnienie, infekcje, martwicę aseptyczną i powikłania neurologiczne.

Wyniki pacjentów z SR aGvHD są złe. Tylko 7/57 (12%) pacjentów osiągnęło CR (całkowitą odpowiedź) po wtórnej terapii aGvHD, jak podali Weisdorf i wsp., a tylko 4/45 (9%) pacjentów, którzy otrzymali dużą dawkę metyloprednizolonu jako terapię wtórną, odpowiedziało. ATG był szeroko stosowany w leczeniu SR GvHD i odnotowano wskaźniki CR na poziomie 14-20%.

Uzasadnienie zastosowania infliksymabu i bazyliksimabu:

Patofizjologia GvHD jest trójfazowa, obejmująca uszkodzenie tkanki w wyniku schematu kondycjonowania, po którym następuje aktywacja limfocytów T dawcy, prowadząca do fazy efektorowej rozregulowania cytokin. Cytokiny, interleukina (IL) 2 i czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α) odgrywają główną rolę w pośredniczeniu w uszkodzeniu tkanki i powodowaniu proliferacji aktywowanych alloreaktywnych limfocytów T. W ciągu ostatnich kilku lat przeciwciała monoklonalne były stosowane w leczeniu takich pacjentów w monoterapii, a ostatnio w terapii skojarzonej z bardziej obiecującymi wynikami. Anty-CD25 MoAb - daklizumab zapewnia kompetycyjne hamowanie wiązania IL-2 z receptorem IL2 o wysokim powinowactwie podjednostki α. Był stosowany jako monoterapia opornej na steroidy aGvHD z obiecującymi wynikami. TNF jest kolejną cytokiną zaangażowaną w GvHD, a wczesne badania nad podawaniem anty-TNF-α wykazały zachęcające wyniki. Opracowano przeciwciała przeciwko TNF (infliksymab) lub receptorowi TNF (etanercept). Infliksymab blokuje interakcje między TNF- i jego receptorami i powoduje lizę komórek wytwarzających TNF-. Srinivasan i wsp. stosowali infliksymab i daklizumab w terapii skojarzonej u pacjentów, u których rozwinęła się SR GvHD po niemieloablacyjnym HSCT u dorosłych pacjentów. U wszystkich 12 pacjentów leczonych terapią skojarzoną doszło do całkowitego ustąpienia GvHD we wszystkich zajętych narządach. Prawdopodobieństwo przeżycia Kaplana-Meiera wynosiło 100% po 100 dniach i 73% po 200 dniach od przeszczepu. Rao i wsp. w swoim badaniu zastosowali ten sam schemat (infliksymab i daklizumab) w populacji pediatrycznej, u której wykonano HSCT z powodu niedoboru odporności. W ich badaniu 86% (19/22) pacjentów odpowiedziało średnio po 15 dniach od rozpoczęcia leczenia przeciwciałem monoklonalnym. 12/22 (54%) miało CR, a 7/22 (32%) miało PR, podczas gdy 3 pacjentów nie miało odpowiedzi na leczenie. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 31 miesięcy 68% pacjentów żyło.

Od stycznia 2010 r. Daclizumab nie jest dostępny ze względu na problemy związane z producentem. Bazyliksymab jest kolejnym chimerycznym mysio-ludzkim antagonistą receptora IL-2, którego okres półtrwania wynosi około 7 dni. Jego mechanizm działania jest podobny do daklizumabu i był stosowany w monoterapii w SR GVHD. Massenkeil i wsp. w swoim badaniu 17 pacjentów z GvHD opornym na steroidy wykazali, że 53% pacjentów miało całkowitą odpowiedź, 18% miało częściową odpowiedź, a 29% nie miało żadnej odpowiedzi. Ostatnio Funke i wsp. w swoim badaniu 34 pacjentów z SR GvHD wykazali wskaźnik CR wynoszący 84% dla skóry, 48% jelit i 26% pacjentów z GvHD wątroby. Jednak trudno jest porównać jedno badanie z innym ze względu na brak jednolitości definicji odpowiedzi, schematów dawkowania i liczby zastosowanych dawek.

Wyższe wskaźniki CR i przeżycie w badaniach Srinivasana i Rao i wsp. były prawdopodobnie spowodowane następującymi czynnikami:

1. Zastosowanie terapii skojarzonej przeciwciał monoklonalnych, selektywnie hamujących alloreaktywne limfocyty T poprzez celowanie w 2 różne cytokiny zaangażowane w patofizjologię GvHD;
2. Szybki spadek sterydów, zmniejszając w ten sposób skutki uboczne wywołane sterydami, takie jak infekcje;
3. Profilaktyczne stosowanie środków przeciwdrobnoustrojowych (antybiotyków i leków przeciwgrzybiczych) oraz ścisłe monitorowanie reaktywacji wirusa.

Czynniki te doprowadziły do ​​zmniejszenia chorobowości i śmiertelności związanej z infekcjami w tej populacji pacjentów z silną immunosupresją; przyczyniając się w ten sposób do poprawy przeżywalności w tych badaniach.

Ogólne wskaźniki CR dla SR GvHD wahały się od 9% do 54% z medianą 26%. W większości wyniki te opierają się na doświadczeniach jednego ośrodka z małymi próbami, a badania te nie są porównywalne. Nie ma standardu opieki; jednak infliksymab może być stosowany w monoterapii, jeśli postawiono diagnozę SR GvHD. Jedyne obiecujące leczenie infliksymabem i daklizumabem nie jest obecnie możliwe z powodu niedostępności daklizumabu od stycznia 2010 roku. Bazyliksymabu nie stosowano w terapii skojarzonej z innymi przeciwciałami monoklonalnymi. Terapia skojarzona z infliksymabem i bazyliksymabem będzie ukierunkowana na dwa różne punkty w kaskadzie cytokin i selektywnie kontroluje proliferację aktywowanych limfocytów T. Ponieważ ta kombinacja nie była wcześniej stosowana, trudno jest przewidzieć profil bezpieczeństwa i skuteczności.