L'infliximab et le basiliximab pour le traitement de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte réfractaire aux stéroïdes

Les corticostéroïdes sont le traitement initial standard pour la GvHD aiguë (aGVHD) après une GCSH (greffe de cellules souches hématopoïétiques ou GMO) et 25 à 41 % des patients répondront à la prednisone (ou à la méthylprednisolone) à une dose de 2 mg/kg/jour. La réponse complète de l'aGvHD est un prédicteur important de la survie ; chez les patients qui répondent aux stéroïdes, la survie est d'environ 50%, alors qu'elle est aussi faible que 11% pour les non-répondeurs. Les patients qui ne développent pas d'aGvHD sortent normalement 4 à 5 semaines après la GCSH. Cependant, les patients atteints d'aGvHD peuvent devoir être admis et nécessiter une hospitalisation prolongée. Les patients qui ne répondent pas au traitement présentent généralement des symptômes cutanés qui s'aggravent, une diarrhée prolongée et des vomissements entraînant une déshydratation grave menaçant le pronostic vital. Les infections bactériennes, fongiques et/ou virales secondaires sont courantes et elles peuvent éventuellement décéder d'une défaillance multiviscérale.

Il n'y a pas de consensus sur la définition de l'aGvHD réfractaire aux stéroïdes (SR), mais généralement l'aGvHD est considérée comme une SR, lorsqu'il y a progression de la GvHD après 3 jours ou aucune réponse après 7 jours de traitement avec 2 mg/kg/jour de méthyl prednisolone . Il n'y a pas de norme de soins pour ces patients et le traitement varie d'un établissement à l'autre. Les régimes de sauvetage pour la SR GvHD ont inclus des stéroïdes à haute dose, de la globuline antithymocyte (ATG), des anticorps monoclonaux (infliximab, daclizumab, basiliximab, etc.), de la pentostatine, des cellules souches mésenchymateuses et des immunotoxines. Généralement, si les manifestations de l'aGvHD s'aggravent plus de 3 jours après le début des stéroïdes, ou s'il n'y a pas d'amélioration dans les 5 jours, il est peu probable qu'une réponse soit obtenue et un traitement secondaire doit être instauré.

Les stéroïdes à forte dose n'ont été associés à aucune amélioration des taux de réponse pour l'aGvHD SR. Dans un essai prospectif comparant 2 mg/kg/jour à 10 mg/kg/jour de méthylprednisolone chez 94 patients atteints d'aGvHD de grade II-IV, les taux de réponse, la progression vers la maladie de grade III-IV, la mortalité sans rechute (MRN) et la survie globale ont été similaire dans les deux groupes de traitement. De plus, les stéroïdes à forte dose sont associés à de nombreuses complications aiguës et à long terme. L'hyperglycémie, l'hypertension, les infections, la nécrose aseptique et les complications neurologiques sont fréquemment observées.

Les résultats des patients atteints d'aGvHD SR sont médiocres. Seuls 7 patients sur 57 (12 %) ont obtenu une RC (réponse complète) après un traitement secondaire pour l'aGvHD, comme indiqué par Weisdorf et al, et seuls 4 patients sur 45 (9 %) ayant reçu une dose élevée de méthylprednisolone en traitement secondaire ont répondu. L'ATG a été largement utilisé pour le traitement de la SR GvHD et des taux de RC de 14 à 20 % ont été rapportés.

Justification de l'utilisation de l'infliximab et du basiliximab :

La physiopathologie de la GvHD est triphasique impliquant des lésions tissulaires du régime de conditionnement, suivies de l'activation des cellules T du donneur conduisant à la phase effectrice de la dérégulation des cytokines. Les cytokines interleukine (IL) 2 et facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) jouent un rôle central dans la médiation des lésions tissulaires et la prolifération des cellules T alloréactives activées. Au cours des dernières années, des anticorps monoclonaux ont été utilisés pour traiter ces patients en monothérapie et récemment en thérapie combinée avec des résultats plus prometteurs. L'AcMo anti-CD25 - daclizumab fournit une inhibition compétitive de la liaison de l'IL-2 au récepteur IL2 de la sous-unité α de haute affinité. Il a été utilisé en monothérapie pour l'aGvHD réfractaire aux stéroïdes avec des résultats prometteurs. Le TNF est une autre cytokine impliquée dans la GvHD et les premières études avec l'administration d'anti-TNF-α ont montré des résultats encourageants. Des anticorps contre le TNF (infliximab) ou contre le récepteur du TNF (étanercept) ont été développés. L'infliximab bloque l'interaction entre le TNF- et ses récepteurs et provoque la lyse des cellules productrices de TNF- . Srinivasan et al ont utilisé l'infliximab et le daclizumab en thérapie combinée pour les patients qui ont développé une GvHD SR après une GCSH non myéloablative chez des patients adultes. Les 12 patients traités avec la thérapie combinée ont eu une résolution complète de la GvHD dans tous les organes concernés. La probabilité de survie de Kaplan-Meier était de 100 % à 100 jours et de 73 % à 200 jours après la transplantation. Rao et al dans leur étude ont utilisé le même régime (infliximab et daclizumab) dans la population pédiatrique ayant subi une GCSH pour immunodéficience. Dans leur étude, 86 % (19/22) des patients ont répondu avec un temps de réponse médian de 15 jours après le début du traitement par anticorps monoclonaux. 12/22 (54 %) avaient une RC et 7/22 (32 %) avaient une RP tandis que 3 patients n'avaient pas répondu au traitement. Au suivi médian de 31 mois, 68 % des patients étaient en vie.

Depuis janvier 2010, le daclizumab n'est plus disponible en raison de problèmes liés au fabricant. Le basiliximab est un autre antagoniste chimère des récepteurs de l'IL-2 murin-humain, avec une demi-vie d'environ 7 jours. Son mécanisme d'action est similaire à celui du daclizumab et il a été utilisé dans la GVHD SR en monothérapie. Massenkeil et al, dans leur étude de 17 patients atteints de GvHD réfractaire aux stéroïdes, ont montré que 53 % des patients avaient une réponse complète, 18 % avaient une réponse partielle et 29 % n'avaient pas de réponse. Récemment, Funke et al, dans leur étude sur 34 patients atteints de GvHD SR, ont montré un taux de RC de 84 % pour la peau, 48 % pour l'intestin et 26 % pour les patients atteints de GvHD hépatique. Cependant, il est difficile de comparer une étude à une autre en raison du manque d'uniformité dans les définitions de réponse, les schémas posologiques et le nombre de doses utilisées.

Les taux de RC et de survie plus élevés dans les études de Srinivasan et Rao et al étaient probablement dus aux facteurs suivants :

1. Utilisation d'une thérapie combinée d'anticorps monoclonaux, inhibant sélectivement les lymphocytes T alloréactifs en ciblant 2 cytokines différentes impliquées dans la physiopathologie de la GvHD ;
2. Réduction rapide des stéroïdes, diminuant ainsi les effets secondaires induits par les stéroïdes comme les infections ;
3. Utilisation prophylactique d'antimicrobiens (antibiotiques et antifongiques) et surveillance étroite de la réactivation virale.

Ces facteurs ont entraîné une diminution de la morbidité et de la mortalité liées aux infections dans cette population de patients fortement immunodéprimés ; contribuant ainsi à l'amélioration de la survie dans ces études.

Les taux globaux de RC pour SR GvHD ont varié de 9 % à 54 % avec une médiane de 26 %. La plupart de ces résultats sont basés sur l'expérience d'un seul centre, avec des échantillons de petite taille, et ces études ne sont pas comparables. Il n'y a pas de norme de diligence; cependant, l'infliximab peut être utilisé en monothérapie si un diagnostic de SR GvHD a été posé. Le seul traitement prometteur avec l'infliximab et le daclizumab n'est pas possible de donner maintenant en raison de l'indisponibilité du daclizumab à partir de janvier 2010. Le basiliximab n'a pas été utilisé en association avec d'autres anticorps monoclonaux. La thérapie combinée avec l'infliximab et le basiliximab ciblera deux points différents dans la cascade des cytokines et contrôlera sélectivement la prolifération des lymphocytes T activés. Comme cette association n'a pas été utilisée auparavant, il est difficile de prédire le profil d'innocuité et d'efficacité.