Infliximabe e Basiliximabe para Tratamento da Doença Aguda do Enxerto versus Hospedeiro Refratária a Esteróides

Os corticosteróides são a terapia inicial padrão para GvHD aguda (aGVHD) após HSCT (transplante de células-tronco hematopoiéticas também conhecido como BMT) e 25-41% dos pacientes responderão à prednisona (ou metilprednisolona) na dose de 2 mg/kg/dia. A resposta completa de aGvHD é um importante preditor de sobrevivência; em pacientes que respondem a esteróides, a sobrevida é de cerca de 50%, enquanto é tão baixa quanto 11% para não respondedores. Os pacientes que não desenvolvem aGvHD normalmente recebem alta 4-5 semanas após o TCTH. No entanto, os pacientes com aGvHD podem precisar ser admitidos e necessitar de hospitalização prolongada. Os pacientes que não respondem ao tratamento geralmente apresentam agravamento dos sintomas cutâneos, diarreia prolongada e vômitos levando a desidratação grave com risco de vida. Infecções bacterianas, fúngicas e/ou virais secundárias são comuns e podem eventualmente morrer por falência de múltiplos órgãos.

Não há consenso para a definição de aGvHD refratário a esteróides (SR), mas geralmente o aGvHD é considerado RS, quando há progressão do GvHD após 3 dias ou nenhuma resposta após 7 dias de tratamento com 2mg/kg/dia de metil prednisolona . Não existe um padrão de atendimento para esses pacientes e o tratamento varia de instituição para instituição. Regimes de resgate para SR GvHD incluíram esteroides em altas doses, globulina antitimócito (ATG), anticorpos monoclonais (infliximabe, daclizumabe, basiliximabe etc.), pentostatina, células-tronco mesenquimais e imunotoxinas. Geralmente, se as manifestações de aGvHD piorarem 3 dias após o início dos esteróides, ou se não houver melhora em 5 dias, é improvável que uma resposta seja alcançada e a terapia secundária deve ser iniciada.

Esteróides em altas doses não foram associados a nenhuma melhora nas taxas de resposta para SR aGvHD. Em um estudo prospectivo comparando 2mg/kg/dia com 10mg/kg/dia de metilprednisolona em 94 pacientes com aGvHD grau II-IV, as taxas de resposta, progressão para doença grau III-IV, mortalidade sem recaída (NRM) e sobrevida global foram semelhante em ambos os grupos de tratamento. Além disso, altas doses de esteróides estão associadas a muitas complicações agudas e de longo prazo. Hiperglicemia, hipertensão, infecções, necrose asséptica e complicações neurológicas são comumente observadas.

O resultado de pacientes com SR aGvHD é pobre. Apenas 7/57 (12%) pacientes atingiram CR (resposta completa) após terapia secundária para aGvHD conforme relatado por Weisdorf et al e apenas 4/45 (9%) pacientes que receberam altas doses de metilprednisolona como terapia secundária responderam. O ATG tem sido extensivamente usado para tratamento de SR GvHD e taxas de CR de 14-20% foram relatadas.

Justificativa para o uso de Infliximabe e Basiliximabe:

A fisiopatologia do GvHD é trifásica envolvendo dano tecidual do regime de condicionamento, seguido pela ativação de células T doadoras levando à fase efetora de desregulação de citocinas. As citocinas interleucina (IL) 2 e fator de necrose tumoral-α (TNF-α) desempenham um papel central na mediação do dano tecidual e na proliferação das células T alorreativas ativadas. Nos últimos anos, os anticorpos monoclonais têm sido usados ​​para tratar esses pacientes como monoterapia e, recentemente, como terapia combinada com resultados mais promissores. O MoAb anti-CD25 - daclizumabe proporciona inibição competitiva da ligação da IL-2 ao receptor IL2 de alta afinidade da subunidade α. Tem sido usado como monoterapia para aGvHD refratário a esteroides com resultados promissores. O TNF é outra citocina envolvida no GvHD e estudos iniciais com administração de anti-TNF-α mostraram resultados animadores. Anticorpos para TNF (infliximab) ou para o receptor de TNF (etanercept) foram desenvolvidos. O infliximabe bloqueia a interação entre o TNF- e seus receptores e causa lise das células produtoras de TNF-. Srinivasan et al usaram infliximabe e daclizumabe em terapia combinada para pacientes que desenvolveram SR GvHD após TCTH não mieloablativo em pacientes adultos. Todos os 12 pacientes tratados com a terapia de combinação tiveram resolução completa de GvHD em todos os órgãos envolvidos. A probabilidade de sobrevivência de Kaplan-Meier foi de 100% aos 100 dias e 73% aos 200 dias após o transplante. Rao et al em seu estudo usaram o mesmo esquema (infliximabe e daclizumabe) na população pediátrica submetida ao TCTH por imunodeficiência. Em seu estudo, 86% (19/22) dos pacientes responderam com um tempo médio de resposta de 15 dias após o início da terapia com anticorpos monoclonais. 12/22 (54%) tiveram CR e 7/22 (32%) tiveram PR, enquanto 3 pacientes não tiveram resposta ao tratamento. Em um acompanhamento médio de 31 meses, 68% dos pacientes estavam vivos.

Desde janeiro de 2010, Daclizumab não está disponível devido a problemas relacionados ao fabricante. O basiliximabe é outro antagonista quimérico do receptor de IL-2 murino-humano, com meia-vida em torno de 7 dias. Seu mecanismo de ação é semelhante ao daclizumabe e tem sido utilizado na GVHD SR como monoterapia. Massenkeil et al em seu estudo de 17 pacientes com GvHD refratário a esteróides mostraram que 53% dos pacientes tiveram uma resposta completa, 18% tiveram uma resposta parcial e 29% não tiveram resposta. Recentemente Funke et al em seu estudo de 34 pacientes com SR GvHD, mostraram uma taxa CR de 84% para a pele, 48% do intestino e 26% dos pacientes com fígado GvHD. No entanto, é difícil comparar um estudo com outro devido à falta de uniformidade nas definições de resposta, esquemas de dosagem e número de doses usadas.

As maiores taxas de RC e sobrevida nos estudos de Srinivasan e Rao et al possivelmente se devem aos seguintes fatores:

1. Uso de terapia de combinação de anticorpos monoclonais, inibindo seletivamente as células T alorreativas ao direcionar 2 citocinas diferentes envolvidas na fisiopatologia do GvHD;
2. Redução rápida de esteróides, diminuindo assim os efeitos colaterais induzidos por esteróides, como infecções;
3. Uso profilático de antimicrobianos (antibióticos e antifúngicos) e monitoramento rigoroso para reativação viral.

Esses fatores levaram à diminuição da morbidade e mortalidade relacionadas à infecção nessa população de pacientes fortemente imunossuprimidos; contribuindo assim para a melhora da sobrevida nesses estudos.

As taxas gerais de CR para SR GvHD variaram de 9% a 54%, com uma mediana de 26%. Principalmente, esses resultados são baseados na experiência de um único centro, com tamanhos de amostra pequenos, e esses estudos não são comparáveis. Não há padrão de atendimento; entretanto, o infliximabe pode ser usado como monoterapia se um diagnóstico de SR GvHD tiver sido feito. O único tratamento promissor com infliximabe e daclizumabe não é possível agora devido à indisponibilidade de daclizumabe desde janeiro de 2010. Basiliximab não foi utilizado em terapia de combinação com outros anticorpos monoclonais. A terapia combinada com infliximabe e basiliximabe terá como alvo dois pontos diferentes na cascata de citocinas e controlará seletivamente a proliferação de células T ativadas. Como esta combinação não foi usada antes, é difícil prever o perfil de segurança e eficácia.