Infliximab og Basiliximab til behandling af steroid refraktær akut graft versus værtssygdom

Kortikosteroider er standardbehandlingen for akut GvHD (aGVHD) efter HSCT (hæmatopoietisk stamcelletransplantation aka BMT), og 25-41% patienter vil reagere på prednison (eller methylprednisolon) ved en dosis på 2 mg/kg/dag. Fuldstændig respons af aGvHD er en vigtig forudsigelse for overlevelse; hos patienter, der reagerer på steroider, er overlevelsen omkring 50 %, mens den er så lav som 11 % for ikke-responderende. Patienter, der ikke udvikler aGvHD, udskrives normalt 4-5 uger efter HSCT. Patienter med aGvHD kan dog have behov for at blive indlagt og kræve længere tids indlæggelse. Patienter, som ikke reagerer på behandlingen, har sædvanligvis forværrede hudsymptomer, langvarig diarré og opkastning, der fører til alvorlig livstruende dehydrering. Sekundære bakterie-, svampe- og/eller virusinfektioner er almindelige, og de kan i sidste ende dø af multiorgansvigt.

Der er ingen konsensus om definitionen af ​​steroid refraktær (SR) aGvHD, men generelt anses aGvHD for at være SR, når der er progression af GvHD efter 3 dage eller ingen respons efter 7 dages behandling med 2 mg/kg/dag methylprednisolon . Der er ingen standard for pleje for sådanne patienter, og behandlingen varierer fra institution til institution. Bjærgningsregimer for SR GvHD har inkluderet højdosis steroider, antithymocytglobulin (ATG), monoklonale antistoffer (infliximab, daclizumab, basiliximab osv.), pentostatin, mesenkymale stamceller og immuntoksiner. Generelt hvis manifestationerne af aGvHD forværres i løbet af 3 dage efter påbegyndelse af steroider, eller hvis der ikke er nogen forbedring inden for 5 dage, er det usandsynligt, at der opnås respons, og sekundær behandling bør påbegyndes.

Højdosis steroider er ikke blevet forbundet med nogen forbedring i responsrater for SR aGvHD. I et prospektivt forsøg, der sammenlignede 2 mg/kg/dag med 10 mg/kg/dag af methylprednisolon hos 94 patienter med grad II-IV aGvHD, var responsrater, progression til grad III-IV sygdom, ikke-tilbagefaldsdødelighed (NRM) og samlet overlevelse. ens i begge behandlingsgrupper. Derudover er højdosis steroider forbundet med mange akutte og langsigtede komplikationer. Hyperglykæmi, hypertension, infektioner, aseptisk nekrose og neurologiske komplikationer ses ofte.

Resultatet af patienter med SR aGvHD er dårligt. Kun 7/57 (12 %) patienter opnåede CR (komplet respons) efter sekundær behandling for aGvHD som rapporteret af Weisdorf et al., og kun 4/45 (9 %) patienter, der fik højdosis methylprednisolon som sekundær terapi, reagerede. ATG er blevet brugt i vid udstrækning til behandling af SR GvHD, og ​​CR-rater på 14-20 % er blevet rapporteret.

Begrundelse for brug af Infliximab og Basiliximab:

Patofysiologien af ​​GvHD er trefaset, der involverer vævsskade fra konditioneringsregimet, efterfulgt af donor-T-celleaktivering, der fører til effektorfasen af ​​cytokin-dysregulering. Cytokinerne interleukin (IL) 2 og tumornekrosefaktor-a (TNF-α) spiller en central rolle i at mediere vævsskade og forårsage proliferation af de aktiverede alloreaktive T-celler. I løbet af de sidste par år er monoklonale antistoffer blevet brugt til at behandle sådanne patienter som monoterapi og for nylig som kombinationsterapi med mere lovende resultater. Anti-CD25 MoAb - daclizumab giver kompetitiv hæmning af binding af IL-2 til α-underenhedens IL2-receptor med høj affinitet. Det er blevet brugt som monoterapi til steroid refraktær aGvHD med lovende resultater. TNF er et andet cytokin involveret i GvHD, og ​​tidlige undersøgelser med anti-TNF-α-administration har vist opmuntrende resultater. Antistoffer mod TNF (infliximab) eller mod TNF-receptor (etanercept) er blevet udviklet. Infliximab blokerer interaktionen mellem TNF- og dets receptorer og forårsager lysis af de celler, der producerer TNF-. Srinivasan et al brugte infliximab og daclizumab i kombinationsterapi til patienter, der udviklede SR GvHD efter ikke-myeloablativ HSCT hos voksne patienter. Alle 12 patienter behandlet med kombinationsterapien havde fuldstændig opløsning af GvHD i alle involverede organer. Kaplan-Meier-sandsynligheden for overlevelse var 100 % ved 100 dage og 73 % ved 200 dage efter transplantation. Rao et al i deres undersøgelse brugte det samme regime (infliximab og daclizumab) i den pædiatriske population, som gennemgik HSCT for immundefekt. I deres undersøgelse reagerede 86 % (19/22) patienter med en median responstid på 15 dage efter start af monoklonalt antistofbehandling. 12/22 (54%) havde CR, og 7/22 (32%) havde en PR, mens 3 patienter ikke havde noget respons på behandlingen. Ved en median opfølgning på 31 måneder var 68 % af patienterne i live.

Fra januar 2010 er Daclizumab ikke tilgængelig på grund af producentrelaterede problemer. Basiliximab er en anden kimær murin-human IL-2-receptorantagonist med en halveringstid på omkring 7 dage. Dets virkningsmekanisme ligner daclizumab, og det er blevet brugt i SR GVHD som monoterapi. Massenkeil et al. viste i deres undersøgelse af 17 patienter med steroid refraktær GvHD, at 53 % af patienterne havde et fuldstændigt respons, 18 % havde et delvist respons og 29 % havde intet respons. For nylig viste Funke et al i deres undersøgelse af 34 patienter med SR GvHD en CR rate på 84% for hud, 48% af tarm og 26% af patienter med lever GvHD. Det er imidlertid vanskeligt at sammenligne en undersøgelse med en anden på grund af manglende ensartethed i responsdefinitioner, doseringsskemaer og antallet af anvendte doser.

De højere CR-rater og overlevelse i undersøgelserne af Srinivasan og Rao et al. skyldtes muligvis følgende faktorer:

1. Anvendelse af kombinationsterapi af monoklonale antistoffer, selektiv inhibering af alloreaktive T-celler ved at målrette 2 forskellige cytokiner involveret i patofysiologien af ​​GvHD;
2. Hurtig nedtrapning af steroider, hvorved de steroidinducerede bivirkninger som infektioner mindskes;
3. Profylaktisk brug af antimikrobielle stoffer (antibiotika og svampedræbende midler) og tæt overvågning for viral reaktivering.

Disse faktorer førte til et fald i infektionsrelateret morbiditet og dødelighed i denne population af stærkt immunsupprimerede patienter; dermed bidrage til den forbedrede overlevelse i disse undersøgelser.

Samlede CR-rater for SR GvHD har varieret fra 9 % til 54 % med en median på 26 %. For det meste er disse resultater baseret på erfaringer fra et enkelt center med små stikprøvestørrelser, og disse undersøgelser er ikke sammenlignelige. Der er ingen standard for pleje; infliximab kan dog anvendes som monoterapi, hvis der er stillet en diagnose af SR GvHD. Den eneste lovende behandling med infliximab og daclizumab er ikke mulig at give nu på grund af manglende tilgængelighed af daclizumab fra januar 2010. Basiliximab er ikke blevet brugt i kombinationsbehandling med andre monoklonale antistoffer. Kombinationsbehandling med infliximab og basiliximab vil målrette to forskellige punkter i cytokinkaskaden og selektivt kontrollere proliferation af aktiverede T-celler. Da denne kombination ikke har været brugt før, er det svært at forudsige sikkerheds- og effektprofilen.