Infliximab a Basiliximab pro léčbu akutního onemocnění štěpu refrakterního na steroidy proti hostiteli

Kortikosteroidy jsou standardní počáteční terapií akutní GvHD (aGVHD) po HSCT (transplantaci hematopoetických kmenových buněk aka BMT) a 25–41 % pacientů bude reagovat na prednison (nebo methylprednisolon) v dávce 2 mg/kg/den. Kompletní odpověď aGvHD je důležitým prediktorem přežití; u pacientů, kteří reagují na steroidy, se přežití pohybuje kolem 50 %, zatímco u pacientů, kteří nereagují, je pouze 11 %. Pacienti, u kterých se nevyvine aGvHD, jsou normálně propuštěni do 4–5 týdnů po HSCT. Pacienti s aGvHD však mohou vyžadovat přijetí a vyžadují delší hospitalizaci. Pacienti, kteří nereagují na léčbu, mají obvykle zhoršující se kožní příznaky, vleklý průjem a zvracení vedoucí k těžké život ohrožující dehydrataci. Sekundární bakteriální, plísňové a/nebo virové infekce jsou běžné a mohou nakonec zemřít na multiorgánové selhání.

Neexistuje konsenzus ohledně definice steroid refrakterní (SR) aGvHD, ale obecně je aGvHD považována za SR, když dojde k progresi GvHD po 3 dnech nebo žádná odpověď po 7 dnech léčby methylprednisolonem v dávce 2 mg/kg/den . Neexistuje žádná standardní péče o takové pacienty a léčba se liší ústav od ústavu. Záchranné režimy pro SR GvHD zahrnovaly vysoké dávky steroidů, antithymocytární globulin (ATG), monoklonální protilátky (infliximab, daklizumab, basiliximab atd.), pentostatin, mezenchymální kmenové buňky a imunotoxiny. Obecně platí, že pokud se projevy aGvHD zhorší během 3 dnů po zahájení léčby steroidy nebo pokud nedojde ke zlepšení do 5 dnů, pak je nepravděpodobné, že bude dosaženo odpovědi a měla by být zahájena sekundární léčba.

Vysoké dávky steroidů nebyly spojeny s žádným zlepšením míry odpovědi na SR aGvHD. V prospektivní studii porovnávající 2 mg/kg/den s 10 mg/kg/den methylprednisolonu u 94 pacientů s aGvHD stupně II-IV byla míra odpovědi, progrese do stupně III-IV, mortalita bez relapsu (NRM) a celkové přežití podobné v obou léčebných skupinách. Kromě toho jsou vysoké dávky steroidů spojeny s mnoha akutními a dlouhodobými komplikacemi. Běžně jsou pozorovány hyperglykémie, hypertenze, infekce, aseptická nekróza a neurologické komplikace.

Výsledky pacientů se SR aGvHD jsou špatné. Pouze 7/57 (12 %) pacientů dosáhlo CR (kompletní odezvy) po sekundární terapii aGvHD, jak uvádí Weisdorf et al, a pouze 4/45 (9 %) pacientů, kteří dostávali vysokou dávku methylprednisolonu jako sekundární terapii, reagovalo. ATG byl široce používán k léčbě SR GvHD a výskyt CR byl hlášen u 14-20 %.

Odůvodnění pro použití Infliximab a Basiliximab:

Patofyziologie GvHD je trojfázová a zahrnuje poškození tkáně z kondicionačního režimu, po kterém následuje aktivace dárcovských T buněk vedoucí k efektorové fázi cytokinové dysregulace. Cytokiny interleukin (IL) 2 a tumor nekrotizující faktor-a (TNF-a) hrají ústřední roli ve zprostředkování poškození tkáně a způsobují proliferaci aktivovaných aloreaktivních T buněk. V posledních několika letech se monoklonální protilátky používají k léčbě těchto pacientů jako monoterapie a v poslední době jako kombinovaná terapie se slibnějšími výsledky. Anti-CD25 MoAb - daklizumab poskytuje kompetitivní inhibici vazby IL-2 na vysokoafinitní α podjednotku IL2 receptoru. Se slibnými výsledky se používá jako monoterapie pro steroidní refrakterní aGvHD. TNF je další cytokin zapojený do GvHD a rané studie s podáváním anti-TNF-a ukázaly povzbudivé výsledky. Byly vyvinuty protilátky proti TNF (infliximab) nebo proti TNF receptoru (etanercept). Infliximab blokuje interakci mezi TNF-a jeho receptory a způsobuje lýzu buněk, které produkují TNF-. Srinivasan et al použili infliximab a daklizumab v kombinované terapii u pacientů, u kterých se vyvinula SR GvHD po nemyeloablativní HSCT u dospělých pacientů. U všech 12 pacientů léčených kombinovanou terapií došlo k úplnému vymizení GvHD ve všech zúčastněných orgánech. Kaplan-Meierova pravděpodobnost přežití byla 100 % po 100 dnech a 73 % po 200 dnech po transplantaci. Rao et al ve své studii použili stejný režim (infliximab a daklizumab) u pediatrické populace, která podstoupila HSCT pro imunodeficienci. V jejich studii 86 % (19/22) pacientů reagovalo s průměrnou dobou odezvy 15 dní po zahájení terapie monoklonálními protilátkami. 12/22 (54 %) mělo CR a 7/22 (32 %) mělo PR, zatímco 3 pacienti neměli žádnou odpověď na léčbu. Při střední době sledování 31 měsíců žilo 68 % pacientů.

Od ledna 2010 není daklizumab k dispozici kvůli problémům souvisejícím s výrobcem. Basiliximab je další chimérický antagonista myšího a lidského receptoru IL-2 s poločasem přibližně 7 dnů. Jeho mechanismus účinku je podobný jako u daklizumabu a používá se u SR GVHD jako monoterapie. Massenkeil et al ve své studii 17 pacientů s GvHD refrakterní na steroidy prokázali, že 53 % pacientů mělo kompletní odpověď, 18 % částečnou odpověď a 29 % žádnou odpověď. Nedávno Funke et al ve své studii 34 pacientů s SR GvHD prokázali míru CR 84 % u kůže, 48 % ve střevě a 26 % u pacientů s jaterní GvHD. Je však obtížné porovnávat jednu studii s druhou kvůli nedostatku jednotnosti v definicích odpovědí, dávkovacích schématech a počtu použitých dávek.

Vyšší míra CR a přežití ve studiích Srinivasana a Rao et al byly pravděpodobně způsobeny následujícími faktory:

1. Použití kombinované terapie monoklonálními protilátkami, selektivně inhibující aloreaktivní T buňky cílením 2 různých cytokinů zapojených do patofyziologie GvHD;
2. Rychlé snižování steroidů, čímž se snižují vedlejší účinky vyvolané steroidy, jako jsou infekce;
3. Profylaktické použití antimikrobiálních látek (antibiotik a antimykotik) a pečlivé sledování virové reaktivace.

Tyto faktory vedly ke snížení nemocnosti a úmrtnosti související s infekcí u této populace silně imunosuprimovaných pacientů; což přispívá k lepšímu přežití v těchto studiích.

Celkové míry CR pro SR GvHD se pohybovaly od 9 % do 54 % s mediánem 26 %. Tyto výsledky jsou většinou založeny na zkušenostech jednoho centra s malou velikostí vzorků a tyto studie nejsou srovnatelné. Neexistuje žádný standard péče; avšak infliximab lze použít jako monoterapii, pokud byla stanovena diagnóza SR GvHD. Jedinou nadějnou léčbu infliximabem a daklizumabem nyní není možné podat z důvodu nedostupnosti daklizumabu od ledna 2010. Basiliximab nebyl použit v kombinované léčbě s jinými monoklonálními protilátkami. Kombinovaná terapie s infliximabem a basiliximabem se zaměří na dva různé body v cytokinové kaskádě a bude selektivně kontrolovat proliferaci aktivovaných T buněk. Protože tato kombinace nebyla dříve používána, je obtížné předpovědět profil bezpečnosti a účinnosti.