Infliksimabi ja basiliksimabi steroideihin refraktaarisen akuutin siirrännäis-isäntätaudin hoitoon

Kortikosteroidit ovat akuutin GvHD:n (aGVHD) tavallinen aloitushoito HSCT:n (hematopoieettinen kantasolusiirto eli BMT) jälkeen, ja 25–41 % potilaista reagoi prednisoniin (tai metyyliprednisoloniin) annoksella 2 mg/kg/vrk. aGvHD:n täydellinen vaste on tärkeä selviytymisen ennustaja; potilailla, jotka reagoivat steroideihin, eloonjäämisaste on noin 50 %, kun se on vain 11 % potilailla, jotka eivät reagoi. Potilaat, joille ei kehity aGvHD:tä, kotiutetaan normaalisti 4–5 viikkoa HSCT:n jälkeen. Potilaat, joilla on aGvHD, saattavat kuitenkin olla tarpeen ottaa hoitoon ja vaatia pitkäaikaista sairaalahoitoa. Potilailla, jotka eivät reagoi hoitoon, on yleensä iho-oireiden paheneminen, pitkittynyt ripuli ja oksentelu, jotka johtavat vakavaan hengenvaaralliseen kuivumiseen. Toissijaiset bakteeri-, sieni- ja/tai virusinfektiot ovat yleisiä, ja ne voivat lopulta kuolla monielinten vajaatoimintaan.

Steroidiresistentin (SR) aGvHD:n määritelmästä ei ole yksimielisyyttä, mutta yleensä aGvHD:tä pidetään SR:nä, kun GvHD etenee 3 päivän jälkeen tai ei vastetta 7 päivän 2 mg/kg/vrk metyyliprednisolonihoidon jälkeen. . Tällaisten potilaiden hoidossa ei ole standardia, ja hoito vaihtelee laitoksesta toiseen. SR GvHD:n pelastusohjelmat ovat sisältäneet suuria annoksia steroideja, antitymosyyttiglobuliinia (ATG), monoklonaalisia vasta-aineita (infliksimabi, daklitsumabi, basiliksimabi jne.), pentostatiinia, mesenkymaalisia kantasoluja ja immunotoksiineja. Yleensä jos aGvHD:n ilmenemismuodot pahenevat 3 päivän kuluessa steroidien käytön aloittamisesta tai jos paranemista ei tapahdu 5 päivän kuluessa, on epätodennäköistä, että vastetta saavutettaisiin ja toissijainen hoito tulisi aloittaa.

Suuriannoksisiin steroideihin ei ole yhdistetty SR aGvHD:n vasteen paranemista. Prospektiivisessa tutkimuksessa, jossa verrattiin 2 mg/kg/vrk ja 10 mg/kg/vrk metyyliprednisolonia 94 potilaalla, joilla oli asteen II-IV aGvHD, vasteprosentti, eteneminen asteen III-IV sairauteen, ei-relapse-kuolleisuus (NRM) ja kokonaiseloonjääminen samanlainen molemmissa hoitoryhmissä. Lisäksi suuriannoksisiin steroideihin liittyy monia akuutteja ja pitkäaikaisia ​​komplikaatioita. Hyperglykemia, verenpainetauti, infektiot, aseptinen nekroosi ja neurologiset komplikaatiot ovat yleisiä.

SR aGvHD:tä sairastavien potilaiden tulos on huono. Vain 7/57 (12 %) potilasta saavutti CR:n (täydellinen vaste) aGvHD:n toissijaisen hoidon jälkeen, kuten Weisdorf et al raportoivat, ja vain 4/45 (9 %) potilasta, jotka saivat suuria annoksia metyyliprednisolonia toissijaisena hoitona, reagoi. ATG:tä on käytetty laajalti SR GvHD:n hoidossa, ja CR:n on raportoitu olevan 14-20 %.

Infliksimabin ja basiliksimabin käytön perusteet:

GvHD:n patofysiologia on kolmivaiheinen, ja siihen liittyy kudosvaurioita hoito-ohjelmasta, jota seuraa luovuttajan T-soluaktivaatio, joka johtaa sytokiinin dysregulaation efektorivaiheeseen. Sytokiinit interleukiini (IL) 2 ja tuumorinekroositekijä-a (TNF-a) näyttelevät keskeistä roolia kudosvaurion välittämisessä ja aktivoituneiden alloreaktiivisten T-solujen lisääntymisen aiheuttamisessa. Muutaman viime vuoden aikana monoklonaalisia vasta-aineita on käytetty tällaisten potilaiden hoitoon monoterapiana ja viime aikoina yhdistelmähoitona lupaavammilla tuloksilla. Anti-CD25 MoAb – daklitsumabi estää kilpailevan IL-2:n sitoutumisen korkean affiniteetin α-alayksikön IL2-reseptoriin. Sitä on käytetty monoterapiana steroidiresistenttien aGvHD:n hoidossa lupaavilla tuloksilla. TNF on toinen sytokiini, joka osallistuu GvHD:hen, ja varhaiset tutkimukset anti-TNF-a:n antamisesta ovat osoittaneet rohkaisevia tuloksia. Vasta-aineita TNF:lle (infliksimabi) tai TNF-reseptorille (etanerseptille) on kehitetty. Infliksimabi estää TNF:n ja sen reseptorien välisen vuorovaikutuksen ja aiheuttaa TNF-proteiinia tuottavien solujen hajoamista. Srinivasan ym. käyttivät infliksimabia ja daklitsumabia yhdistelmähoidossa potilailla, joille kehittyi SR GvHD ei-myeloablatiivisen HSCT:n jälkeen aikuisilla potilailla. Kaikilla 12 yhdistelmähoidolla hoidetulla potilaalla oli GvHD:n täydellinen häviäminen kaikissa asiaan liittyvissä elimissä. Kaplan-Meierin eloonjäämistodennäköisyys oli 100 % 100 päivän kohdalla ja 73 % 200 päivän kohdalla transplantaation jälkeen. Rao ym. käyttivät tutkimuksessaan samaa hoito-ohjelmaa (infliksimabi ja daklitsumabi) lapsiväestössä, joille tehtiin HSCT immuunipuutoksen vuoksi. Tutkimuksessaan 86 % (19/22) potilaista reagoi vasteajan mediaaniin ollessa 15 päivää monoklonaalisen vasta-ainehoidon aloittamisen jälkeen. 12/22:lla (54 %) oli CR ja 7/22:lla (32 %) PR, kun taas 3 potilaalla ei ollut vastetta hoitoon. Keskimääräisen 31 kuukauden seurantajakson aikana 68 % potilaista oli elossa.

Tammikuusta 2010 alkaen Daklitsumabi ei ole saatavilla valmistajaan liittyvien ongelmien vuoksi. Basiliksimabi on toinen kimeerinen hiiren ja ihmisen IL-2-reseptorin antagonisti, jonka puoliintumisaika on noin 7 päivää. Sen vaikutusmekanismi on samanlainen kuin daklitsumabi, ja sitä on käytetty SR GVHD:ssä monoterapiana. Massenkeil ym. tutkimuksessaan 17 steroidiresistentistä GvHD-potilaasta osoittivat, että 53 %:lla potilaista oli täydellinen vaste, 18 %:lla oli osittainen vaste ja 29 %:lla ei ollut vastetta. Äskettäin Funke ym. tutkimuksessaan 34 potilaalla, joilla oli SR GvHD, osoittivat CR-osuuden 84 % iholla, 48 % suolistossa ja 26 % potilaista, joilla oli maksan GvHD. On kuitenkin vaikeaa verrata yhtä tutkimusta toiseen, koska vasteen määritelmät, annostusohjelmat ja käytettyjen annosten määrä eivät ole yhdenmukaisia.

Korkeammat CR-luvut ja eloonjäämisajat Srinivasanin ja Raon et al. tutkimuksissa johtuivat mahdollisesti seuraavista tekijöistä:

1. Monoklonaalisten vasta-aineiden yhdistelmähoidon käyttö, joka inhiboi selektiivisesti alloreaktiivisia T-soluja kohdistamalla 2 erilaista sytokiinia, jotka osallistuvat GvHD:n patofysiologiaan;
2. Steroidien nopea kapeneminen, mikä vähentää steroidien aiheuttamia sivuvaikutuksia, kuten infektioita;
3. Antimikrobisten lääkkeiden (antibioottien ja sienilääkkeiden) profylaktinen käyttö ja tarkka seuranta virusten uudelleenaktivoitumisen varalta.

Nämä tekijät johtivat infektioon liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähenemiseen tässä voimakkaasti immuunivasteesta kärsineiden potilaiden populaatiossa; mikä osaltaan parantaa eloonjäämistä näissä tutkimuksissa.

SR GvHD:n CR:n kokonaismäärät ovat vaihdelleet 9 prosentista 54 prosenttiin mediaanin ollessa 26 prosenttia. Useimmiten nämä tulokset perustuvat yhden keskuksen kokemuksiin, joissa on pieni otoskoko, eivätkä nämä tutkimukset ole vertailukelpoisia. Hoitostandardia ei ole; Infliksimabia voidaan kuitenkin käyttää monoterapiana, jos SR GvHD -diagnoosi on tehty. Ainoa lupaava hoito infliksimabilla ja daklitsumabilla ei ole mahdollista nyt, koska daklitsumabia ei ole saatavilla tammikuusta 2010 alkaen. Basiliksimabia ei ole käytetty yhdistelmähoidossa muiden monoklonaalisten vasta-aineiden kanssa. Yhdistelmähoito infliksimabin ja basiliksimabin kanssa kohdistuu kahteen eri kohtaan sytokiinikaskadissa ja säätelee valikoivasti aktivoitujen T-solujen proliferaatiota. Koska tätä yhdistelmää ei ole käytetty aikaisemmin, on vaikea ennustaa turvallisuus- ja tehoprofiilia.